前列腺癌是一种严重的男性疾病,在欧美地区的发病率和致死率非常高,位居男性恶性肿瘤前列,仅次于肺癌。我国前列腺癌的发病率虽低于欧美国家,但随着老龄化进程的加快,以及对该类疾病的诊断水平的提高,发病率呈迅速上升趋势。雄激素受体拮抗剂是治疗前列腺癌尤其在前列腺癌晚期的重要手段,然而,目前市售的抗雄激素药物存在许多有待解决的问题。首先,病人服用该类药物后会出现各种副作用如胃肠道不适、恶心、呕吐、焦虑和性欲减退等;其次,患者服用单一抗雄激素药物后前列腺癌细胞的AR发生了基因突变,使得原来起拮抗作用的药物反而起到激动效应。因此,临床上急需开发出具有新型化合物骨架的抗雄激素药物。论文第一部分首先介绍了雄激素受体,主要包括雄激素受体的生理功能和临床应用,雄激素受体的基因、蛋白质结构和功能,内源性雄激素的生物化学。然后介绍了非甾体雄激素受体配体,主要包括非甾体抗抗雄激素和非甾体雄激素以及它们在治疗前列腺癌方面的研究进展。最后,用晶体学解析出来的结构阐述不同药效团分子结合机制。论文第二部分通过利用基于受体的虚拟筛选方法,对小分子化合物数据库进行筛选。最终筛选出和雄激素受体以较高亲和力结合的小分子结构,并对结构进行分析,得到了一系列和雄激素受体以较高亲和力结合的新化合物骨架。论文第三、四部分利用基于结构和基于配体的虚拟筛选手段,对嘧啶并吡唑类衍生物数据库进行联合筛选,得到了一些打分较高的化合物。MTT实验表明,嘧啶并吡唑类衍生物可作为雄激素受体拮抗剂,其中的化合物Ⅲ能较好的抑制前列腺癌细胞的生长,且其结果优于已上市的第一代雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺。整个论文通过计算机辅助药物设计技术和生物实验技术相结合的手段,发现了一系列新型的雄激素受体拮抗剂,整个流程为今后发现和设计新型抗前列腺癌药物提供思路。