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食管癌是常见的消化道恶性肿瘤,在全世界范围内的发病率和死亡率均较高。据最新估计,2007年全球有46万例食管癌新发病例,其发病率位居所有肿瘤的第8位。在我国每年食管癌新发病例占全世界食管癌病例数的41％,发病率居世界首位,其在消化道肿瘤中发病率仅次于胃癌。食管癌正成为我国人民健康的重大威胁,如何识别食管癌的高危人群,进一步降低食管癌的发病率,是摆在我们面前的一个难题。目前认为,食管癌的发生、发展是环境与遗传因素共同作用的结果。但不同遗传背景的个体,在相同的危险因素暴露下发生食管的危险性不尽相同,提示遗传背景的差异影响了个体癌症易感性的高低。遗传因素是由不同基因不同多态的组合效应构成的,为此需要对众多基因的不同多态进行相关性分析。因此,寻找与食管遗传易感性相关的常见基因功能性多态性位点是目前的一个研究热点。本研究旨在通过宏观流行病学和分子流行病学相结合的手段,采用病例对照研究方法,对hTERT和IL-8基因多态性与食管癌发生危险因素以及与食管癌淋巴结转移危险因素之间的关系进行研究。结果对于进一步阐明食管癌的发病机制和发现与我国人群食管癌遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体从而为实施目标明确的个体预防等方面具有重要的理论和实践意义。
端粒酶是染色体末端的一个特殊核蛋白结构,稳定染色体,与细胞癌变和“永生”化关系密切。人端粒酶逆转录酶(hTERT)基因的表达可通过激活端粒酶促进正常细胞恶性转化为肿瘤细胞,在恶性肿瘤的发生和发展过程中起着至关重要的作用。单核苷酸多态性(SNPs)是遗传易感的重要物质基础之一,目前对hTERT基因上的SNPs与食管易感性间的关系的研究甚少。本研究选择hTERT rs2735940 C>T基因多态性位点为研究对象,探讨其与我国汉族人群食管易感性及其与食管癌淋巴结转移危险因素之间的关系。
目的:
研究hTERT rs2735940 C>T基因多态性在中国汉族人群食管癌患者及对照中的分布,初步探讨各基因型与食管癌易感性的关系,及其与食管癌淋巴结转移危险因素之间的关系。
方法:
采用以医院为基础的病例.对照研究方法,以高分辨率熔曲线(High Resolution Melting,HRM)小扩增子法分析384例食管癌和384例非肿瘤对照hTERTrs2735940 C>T基因多态性,计算各种基因型的食管癌发生风险及其95％可信区间。又从上述384例食管癌中获取84例有淋巴结转移的食管癌和274例无淋巴结转移的食管癌hTERT基因多态性位点的各种基因型,比较食管癌淋巴结转移组和无淋巴结转移组中hTERT rs2735940 C>T多态性位点频率分布的差异及与食管癌淋巴结转移的发生风险的关系。采用单因素和多因素Logistic回归分析计算hTERT基因型与食管癌淋巴结转移的发生风险(OR)及其95％可信区间(95％CI)。
结果:
1.hTERT rs2735940 C>T多态性位点基因型在食管癌病例与对照组中的分布
hTERT rs2735940 C>T多态三种基因型CC,CT,TT在食管癌组和非肿瘤对照组的频率分别为41.0％(CC),44.1％(CT),14.9％(TT)和37.0％(CC),45.9％(CT),17.1％(TT),与携带hTERT rs2735940 CC基因型的个体相比较,hTERT rs2735940 TT等位基因型与食管癌的发病风险无明显相关。(P值为0.476)。
2.hTERT rs2735940 C>T多态性位点基因型在有淋巴结转移组和无淋巴结转移组中的分布
hTERT rs2735940 C>T多态三种基因型CC,CT,TT在食管癌淋巴结转移组和无淋巴结转移组的频率分别为47.6％(CC),45.2％(CT),7.1％(TT)和39.1％(CC),43.8％(CT),17.2％(TT),与携带hTERTrs2735940 CC基因型的个体相比较,hTERT rs2735940 TT等位基因型可以减少66％食管癌淋巴结转移的发生风险。(P值为0.063)。
3.hTERT基因型与食管癌的多因素logislic回归分析
在调整了年龄,性别,吸烟及饮酒状态后,与携带hTERT rs273594.0CC基因型的个体相比较,携带hTERT rs2735940 TT等位基因型与食管癌的发病风险无明显相关(调整OR=0.79,95％CI=0.52-1.21)。
4.hTERT基因型与食管癌淋巴结转移的多因素logistic回归分析
在调整了年龄,性别,吸烟及饮酒状态后,与携带hTERT rs2735940CC基因型的个体相比较,携带hTERT rs2735940 TT等位基因型与食管癌淋巴结转移风险有明显相关(调整OR=0.35,95％CI=0.14-0.88)。
结论:
人端粒酶逆转录酶(hTERT)rs2735940 C>T基因多态性可能是食管癌淋巴结转移的保护性因素,与携带hTERT rs2735940 CC基因型的个体相比较,hTERT rs2735940 TT等位基因型可以减少66％食管癌淋巴结转移的发生风险。但未能发现hTERT rs2735940 C>T等位基因与食管癌发病危险性有明显相关,尚需在不同种族人群中进行大样本研究或功能学研究进一步验证。
第二部分IL-8基因多态性与食管癌淋巴结转移危险因素的研究
IL-8是CXC趋化因子家族成员,是一种有效的中性粒细胞和淋巴细胞的趋化因子,可介导肿瘤引起的炎性反应中血管新生,在肿瘤发展过程中起重要作用。研究发现IL-8等位基因可以增加胃癌,前列腺癌等肿瘤的发病风险。IL-8过表达与不依赖VEGF的血管生成、肿瘤淋巴管侵袭、肿瘤复发等有关。淋巴结转移是影响食管癌预后的最重要的因素之一,因此研究IL-8多态性与食管癌淋巴结转移的关系有重要意义。
目的:
研究白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)-251 A／T多态性在中国汉族人群食管癌患者及对照中的分布,初步探讨基因型与食管癌淋巴结转移危险因素之间的关系。
方法:
采用以医院为基础的病例.对照研究方法,以高分辨率熔曲线(High Resolution Melting,HRM)小扩增子法分析115例有淋巴结转移的食管癌和358例无淋巴结转移的食管癌IL-8-251A／T基因多态性,比较食管癌淋巴结转移组和无淋巴结转移组中IL-8-251A／T多态性位点频率分布的差异及与食管癌淋巴结转移的发生风险的关系。采用单因素和多因素Logistic回归分析计算IL-8基因型与食管癌淋巴结转移的发生风险(OR)及其95％可信区间(95％CI)。
结果:
1.IL-8-251A／T多态性位点基因型在有淋巴结转移组和无淋巴结转移组中的分布
IL-8—251(ACT)多态三种基因型TT,TA,AA在食管癌淋巴结转移组和无淋巴结转移组的频率分别为42.6％(TT),50.4％(TC),7.0％(CC)和41.9％(TT),51.1％(TC),7.0％(CC),与携带IL-8—251 TT基因型的个体相比较,IL-8-251 AA等位基因型与食管癌淋巴结转移的危险因素无关。
2.IL-8基因型与食管癌淋巴结转移的多因素logistic回归分析
调整了年龄,性别,吸烟及饮酒状态后,与携带IL-8-251 TT基因型的个体相比较,携带IL-8-251 AA等位基因型与淋巴结转移风险无明显相关(调整OR=0.92,95％CI=0.38—2.18)。
结论:
白细胞介素-8-251A／T多态性位点与淋巴结转移风险无明显相关,IL-8—251(A／T)基因多态性可能不是食管癌淋巴结转移的危险因素,需要在其他人群中进行大样本研究。