【摘 要】
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HAART(高效抗逆转录病毒疗法)是目前治疗HIV感染的最有效的疗法,然而这一疗法并不能彻底清除HIV-1病毒,其根本原因在于HIV-1可以潜伏感染宿主细胞,并稳定整合入宿主基因组中,
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HAART(高效抗逆转录病毒疗法)是目前治疗HIV感染的最有效的疗法,然而这一疗法并不能彻底清除HIV-1病毒,其根本原因在于HIV-1可以潜伏感染宿主细胞,并稳定整合入宿主基因组中,保持潜在的可复制性,但是转录水平上保持关闭状态。因此现在的HIV研究重点逐渐集中在如何激活潜藏的HIV-1转录并采用结合HAART进行治疗。激活HIV-1转录需要有效的转录起始和足够的HIV-1 Tat蛋白来携带p-TEFb激活转录延伸,然而如何激活HIV-1第一轮转录从而促进Tat的合成是尚未解决的关键问题。
本文以HIV-1 LTR Luciferase报告基因整合的HeLa细胞为模型,在没有Tat合成的情况下研究寻找激活HIV-1第一轮转录的方法,我们的研究发现HMBA和Prostratin两种药物可显著协同激活HIV-1 LTR表达,值得注意的是,它们可以协同促进转录起始和转录延伸两个阶段。HMBA可协助Prostratin促进转录因子NF-κB在HIV-1 LTR启动子区的募集,而NF-κB对于转录前起始复合物的组装与RNA PolⅡ的募集是必需的;此外在转录延伸方面,Prostratin可协助HMBA促进p-TEFb与HEXIM1的解离从而显著活化Cdk9并促进Cdk9的募集来激活转录延伸,而新型PKC信号通路也参与p-TrEFb与HEXIM1的解离过程。
综上所述,本文研究结果揭示了HMBA和Prostratin协同激活HIV-1 LTR转录的分子机理,为转录延伸调控领域提供了新的可能性,即新型PKC信号通路,同时为HIV-1的临床治疗提供了一个全新的药物组合模式。
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