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目的：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种与年龄关系密切的神经退行性疾病，其发病率和患病率逐年递增，严重威胁老年人健康和生活质量，给家庭与社会带来沉重负担。最近有研究报道认为，线粒体分裂与融合异常可导致阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病及肌萎缩侧索硬化病等神经退行性疾病的发生。线粒体是一个高度动态变化的细胞器，不断的进行着分裂与融合，正常细胞的线粒体分裂与融合处于精细的动态平衡中，维持着细胞正常的形态与功能。在哺乳动物细胞中，线粒体分裂主要受动力素相关蛋白-1（dynamin-related protein1, Drp1）、线粒体分裂蛋白1（fission1, Fis1）调控，融合主要受线粒体融合蛋白1(mitofusin1，Mfn1)、线粒体融合蛋白2(mitofusin2，Mfn2)及视神经萎缩蛋白1(optic atrophy1，OPA1)调控。亲和素D（Cyclophilin D, Cypd）是线粒体基质蛋白，它与细胞凋亡及线粒体分裂有密切关系。氧化应激可导致线粒体分裂与融合障碍，使线粒体片段化，线粒体功能降低，最终导致细胞凋亡。SS31作为高细胞渗透性短肽抗氧化剂，具有抗氧化应激、抗炎及保护线粒体等作用，对线粒体功能的维持起重要作用。快速老化小鼠SAMP8（senescence-acceleratedmouse-prone8, SAMP8）是研究衰老及抗衰老的常见动物模型，同时也具有AD许多典型的病理特征，如Aβ的沉积、神经原纤维缠结、突触功能障碍、线粒体动力学改变等，同时伴随认知功能障碍及记忆力的下降，也被认作是AD的较为理想模型。因此本文通过研究线粒体分裂及融合相关调控蛋白的表达变化，探讨SS31对SAMP8小鼠学习和记忆功能的改善作用及可能机制。方法：本研究分为二部分：实验一，随增龄SAMP8小鼠逐渐出现衰老及年龄相关疾病的特性，所以我们选取SAMP8做为模型组。SAMR1（SAM-resistant1, SAMR1）小鼠属于正常老化，因此常用来做为对照。本实验采用雄性8月龄SAMR1和SAMP8小鼠为研究对象，设立为SAMR1正常对照组（Normal control group, Normal），SAMP8模型对照组（Model group, Model），SAMP8加生理盐水为溶媒对照组（Vehicle group,Vehicle）以及SAMP8加SS31处理组（SS31），共4组，组动物均为10只。SS31用前需用生理盐水溶解，SS31处理组给予5mg/kg的SS31腹腔注射，溶媒对照组给予等量的生理盐水腹腔注射，均为每天1次，持续2个半月。2个半月后通过Morris水迷宫对各组小鼠进行定位航行实验及空间探索实验，根据所得参数来观察SS31是否可以改善SAMP8小鼠的学习记忆功能；实验二，采用Western-blot方法检分别测量4组小鼠海马组织中Drp1、OPA1、Cypd蛋白表达变化；RT-PCR方法检测4组小鼠海马组织中Drp1、OPA1、Cypd的mRNA的表达情况，探讨SS31是否可以通过调节线粒体动力相关蛋白表达，起到抗衰老和治疗AD等年龄相关疾病的可能。结果：1Morris水迷宫试验：1.1定位航行实验：第2、3、4、5、6d，测试各组小鼠学习成绩，结果显示：1.1.1逃避潜伏期：与Normal组相比较，Model组小鼠逃避潜伏期明显延长（P<0.05）；与Model组相比较，Vehicle组小鼠逃避潜伏期无明显变化（P>0.05），SS31组小鼠逃避潜伏期明显缩短（P<0.01）。1.1.2寻找水下平台的游泳距离：与Normal组相比较，Model组小鼠寻找水下平台的游泳距离明显延长（P<0.05）；与Model组相比较，Vehicle组小鼠寻找水下平台的游泳距离无明显变化（P>0.05），SS31组小鼠寻找水下平台的游泳距离明显明显缩短（P<0.01）。1.2空间探索实验：第7d，测试各组小鼠在平台象限内游泳时间。结果显示：与Normal组相比较，Model组小鼠在平台象限内游泳时间明显缩短（P<0.05）；与Model组相比较，Vehicle组小鼠在平台象限内游泳时间无明显变化（P>0.05），SS31组小鼠在平台象限内游泳时间明显延长（P<0.01）。2应用抗氧化剂SS31后对SAMR1、SAMP8小鼠海马组织中Drp1、OPA1、Cypd的表达情况：2.1与Normal组相比较，Model组小鼠海马组织Drp1蛋白水平及mRNA表达升高，差异无统计学意义（P>0.05）；与Model组相比较，Vehicle组小鼠海马组织Drp1蛋白水平及mRNA表达无明显变化（P>0.05），SS31组小鼠海马组织Drp1蛋白水平及mRNA表达下降，差异无统计学意义（P>0.05）。2.2与Normal组相比较，Model组小鼠海马组织OPA1蛋白水平表达下降，差异有统计学意义（P<0.05），而OPA1的mRNA表达升高，差异无统计学意义（P>0.05）；与Model组相比较，Vehicle组小鼠海马组织OPA1蛋白水平及mRNA表达无明显变化（P>0.05），SS31组小鼠海马组织OPA1蛋白水平及mRNA表达升高，差异有统计学意义（P<0.05）。2.3与Normal组相比较，Model组小鼠海马组织Cypd蛋白水平及mRNA表达升高，差异有统计学意义（P<0.05）；与Model组相比较，Vehicle组小鼠海马组织Cypd蛋白水平及mRNA表达无明显变化（P>0.05），SS31组小鼠海马组织Cypd蛋白水平及mRNA表达下降，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：1本研究通过Morris水迷宫实验提示了AD模型SAMP8小鼠存在学习与记忆功能障碍，而SS31药物可以改善SAMP8小鼠的学习记忆功能。2本研究表明，在SAMP8小鼠的海马中存在着线粒体分裂和融合蛋白的表达异常，通过SS31干预可以改变线粒体动力相关蛋白Drp1、OPA1及线粒体基质蛋白Cypd的表达来改善线粒体功能，从而阻止神经元细胞的凋亡，改善AD症状，为今后阿尔茨海默病的治疗提供了理论基础。