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CARK（Cardiac Ankyrin Repeat Kinase）基因是从成人主动脉cDNA文库中克隆得到的一个新基因，定位于1p31.1。现已发现，CARK为心脏特异表达的功能性酪氨酸蛋白激酶，与心脏肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）直接相互作用，并可能为丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）激酶激酶（MAPKKK）超家族成员之一。心脏肌钙蛋白I是心脏肌小节的主要结构和调控组分，丝裂原激活蛋白激酶超家族信号通路在心肌重塑中的作用至关重要，但CARK在心脏中的作用仍然未知。本研究以心脏特异高表达CARK的转基因小鼠和CARK重组腺病毒载体为介导，发现了CARK基因在体内和体外水平促进心肌肥厚的作用，并对相关的分子机制进行了初步探讨。实时荧光定量PCR检测显示，在主动脉狭窄（transverse aortic constriction，TAC）手术诱导的大鼠心肌肥厚模型中，CARK基因在大鼠左心室的表达先下调后上调。在血管紧张素Ⅱ和苯肾上腺素刺激大鼠乳鼠心肌细胞肥厚的模型中，CARK基因的表达同样先下调后上调，这都说明CARK参与了心肌肥厚的病程。心脏特异高表达CARK的转基因小鼠的组织学形态检测显示，CARK转基因小鼠的三个品系TG-CARK-L（2个拷贝）、TG-CARK-M（8个拷贝）、TG-CARK-H（44个拷贝）在3月龄时均产生了心脏肥厚，肥厚程度与CARK转基因拷贝数正相关，心脏体重比随着拷贝数的升高逐渐升高。与同窝野生型小鼠相比，TG-CARK-H的心脏体重比增加31.3％（P＜0.001），差异极其显著。心脏切片的染色分析显示，TG-CARK-H小鼠心肌细胞横截面面积增加了82.3％（P＜0.001），并且没有明显的纤维化。M型超声心动图检测显示，TG-CARK-H为向心性肥厚。与同窝野生型小鼠相比，3月龄的TG-CARK-H小鼠的室间隔厚度和左室后壁厚度分别增加36.3％和47.8％，舒张末期左心室直径和收缩末期左心室直径分别减小19.1％和10.6％，差异均极为显著（P＜0.01）。Doppler超声心动图和血流动力学检测显示，TG-CARK-H的左心室收缩功能和舒张功能均显著增强，左室收缩末压显著升高。此外，12月龄的TG-CARK-H的小鼠左心室仍然肥厚，心脏体重比为同窝阴性鼠的1.43倍（P＜0.05），左室短轴缩短率（％FS）仍然显著升高（P＜0.05），说明CARK高表达引起的心肌肥厚长时期处于功能增强的代偿阶段，没有转为心衰。体外的实验结果与体内一致，重组腺病毒介导CARK在乳鼠心肌细胞中高表达72小时后，心肌细胞表面积增大了78％，差异极其显著（P＜0.01）。在TG-CARK-H左心室中，cTnI蛋白的Ser23／24位点的磷酸化水平显著上调，钙离子ATP酶基因(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCa2a)的表达上调2.4倍，提示CARK促进心肌肥厚的表型可能与心肌肌小节蛋白的磷酸化及钙离子调控密切相关。因此，CARK参与了心肌肥厚的病程，CARK基因的高表达在体内水平和体外水平均促进了心肌的肥厚，这种肥厚为心脏增强的向心性肥厚，并可能与心肌肌小节蛋白的磷酸化和钙离子调控密切相关。【背景】如何抑制心肌肥厚的发生和发展，避免心衰后果，一直是科学界与临床关心的问题。生长分化因子15（Growth-differentiation factor 15，GDF15）是心脏中一个新的抗肥厚因子。当心肌受损时，GDF15被诱导表达，并在左心室肥厚的病程中发挥重要的调控作用。高血压是导致心脏肥厚的重要原因，我们假设GDF15的基因多态可能与原发性高血压患者的左室重塑相关。【方法】我们用随机整群抽样法从中国农村的社区人群中入选了1527名（506名男性，1021名女性）原发性高血压患者，用M型超声心动图检测左心室重量和结构，用聚合酶链式反应—限制性内切酶长度多态性法进行基因多态分型，分析了GDF15的2个标签SNP（tagSNP）（-3148C／G，+157A／T）和1个功能性SNP位点（+2438C／G）与高血压继发左心室重塑的关联。【结果】在GDF15的三个多态位点中，只有位于启动子区的标签SNP-3148C／G与舒张压、左心室肥厚和超声指标相关联。-3148G等位基因分别与较低的舒张压（CC，CG和GG，舒张压分别为100.0±12.6mmHg，98.3±11.7mmHg，97.6±11.5mmHg，P=0.015）和较低的左室肥厚程度相关联（OR=0.78，95％CI 0.65-0.94，P=0.009），提示该等位基因为心室肥厚的保护因子，保护作用可能与与血压降低有一定关系。多元回归分析表明，-3148G是左室舒张末期直径（β=-0.10，P=0.0001）、收缩末期直径（β=-0.09，P=0.0007）、左室重量（β=-0.11，P＜0.0001）和左室重量指数（β=-0.13，P＜0.0001）的独立预测因子。-3148G对左室结构和重量的预测独立其他传统危险因素，包括性别、年龄、体表面积、血压、糖尿病、抗高血压治疗、吸烟和饮酒等。线性回归分析表明-3148G的作用具有显著的基因量效关系。【结论】GDF15基因启动子区的遗传多态性与原发性高血压患者的左心室大小、重量和肥厚程度紧密相关。