目的:研究半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)是否参与胆红素诱导的大鼠皮层神经元损伤以及可能机制。方法:VX-765是一种高效选择性caspase-1抑制剂,用于研究胆红素对大鼠皮层神经元的影响,包括细胞活力、细胞膜形态变化和核因子-κB(NF-κB)激活。原代培养大鼠皮层神经元分为对照组、胆红素组、VX-765+胆红素组,VX-765在胆红素干预前1 h给予。改良MTT法检测细胞相对存活率及死亡率,化学发光法检测caspase-1的活化,比色法检测乳酸脱氢酶(LDH)释放率,EtBr/EthD2染色法检测细胞膜通透性改变,Western blot检测GSDMD的剪切活化情况,荧光定量PCR法和ELISA法检测IL-1β、IL-18、IL-6和TNF-α水平,Western blot和EMSA法检测NF-κB的表达和活化。结果:原代培养大鼠皮层神经元,用胆红素干预3h、6h后,显示caspase-1活性显著高于对照组(P<0.001),GSDMD的剪切活化在3h升高(P<0.05),6h到达高峰(P<0.001),不伴IL-1β、IL-18和IL-6的分泌,而TNF-α的释放在24h升高(P<0.001);与胆红素组相比,VX-765预处理可显著抑制caspase-1活化(P<0.001),改善神经元的细胞活力(P<0.001),降低LDH释放率(P<0.001),减少EtBr摄取(P<0.001),而对EthD2的摄取不影响(P>0.05)。此外,胆红素干预3h、6h后,NF-κB蛋白表达和活性显著高于对照组(P<0.05);与胆红素组相比,VX-765预处理后NF-κB活化减弱(P<0.05)。结论:Caspase-1活化参与了胆红素诱导的神经元损伤。这个复杂的过程涉及到caspase-1和NF-κB的激活,特定的细胞膜孔形成和可能的程序性细胞死亡,并且与IL-1β和IL-18无关。