目的酒精性肝损伤（Alcoholic Liver Injury,ALI）是由长期、大量饮酒诱导的肝细胞功能障碍性肝脏疾病,严重酗酒可诱发广泛的肝细胞坏死甚至肝功能衰竭。目前,虽然国内外研究对ALI进行了一定的探索,但ALI的发病机制和抗ALI机制依旧没有被完全揭示。酸敏感离子通道1a（Acid-Sensitive Ion Channel 1a,ASIC1a）属于退化素/上皮钠通道家族,是一类由胞外质子激活的阳离子通道,活化时通道开放,介导Na+,Ca2+等离子的内流,进一步引起机体一系列病理和生理反应。内质网自噬（Endoplasmic Reticulum Autophagy,ER-phagy）是通过内质网网自噬受体特异性靶向内质网（Endoplasmic Reticulum,ER）片段,并将其呈递至溶酶体进行清除的一种选择性自噬,调节ER和蛋白稳态。研究表明细胞内Ca2+稳态与细胞内质网的质量控制有着密切的关系,因此我们将研究ASIC1a和ER-phagy在ALI小鼠肝脏中的表达和可能的作用及机制。方法体内实验,采用Gao-Binge法建立ALI小鼠模型,32只雄性C57BL/6小鼠随机分为四组（n=8）,对照性饮食组（Control Diet-fed,CD-fed）,酒精性饮食组（Ethanol-fed,Et OH-fed）,酒精性饮食加重组腺相关病毒空载体对照组（r AA9-Vector）和酒精性饮食加重组腺相关病毒ASIC1a敲低组（r AAV9-sh ASIC1a）。造模结束后收集血清和肝组织,原位灌流提取小鼠原代肝实质细胞,从病理、血清学、蛋白等方面探究ASIC1a和ER-phagy在酒精性肝损伤中的作用及可能机制。体外实验,采用Western Blot、q RT-PCR、CCK8、透射电镜等检测乙醇（Ethanol,Et OH）处理AML12细胞后ASIC1a表达、内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress,ERS）、ER-phagy以及肝细胞损伤和凋亡水平。采用酸敏感离子通道特异性阻断剂狼蛛毒素（Psalmotoxin-1,Pc Tx-1）和ASIC1a敲低质粒,验证ASIC1a对ERS、ER-phagy以及肝细胞损伤和凋亡的作用。采用ERS抑制剂4-苯基丁酸（4-Phenylbutyric acid,4-PBA）,验证ERS对ER-phagy以及肝细胞损伤和凋亡的作用。采用FAM134B小干扰RNA和自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-Methyladenine,3-MA）,验证ER-phagy对肝细胞损伤和凋亡的作用。结果小鼠体内实验,ASIC1a在酒精性肝损伤模型小鼠原代肝细胞及肝组织中的表达显著升高,同时伴随着ERS与ER-phagy的激活。体外实验,ASIC1a在Et OH诱导的AML12细胞中表达同样升高,ERS、ER-phagy与肝细胞凋亡增加。通过尾静脉注射重组腺相关病毒在体敲低小鼠肝脏ASIC1a,血清学检测、HE染色与油红O染色结果说明,敲低ASIC1a可以减轻酒精诱导的肝脏损伤程度;Western Blot与q RT-PCR结果显示,敲低ASIC1a可以降低酒精诱导的ERS、ER-phagy以及肝细胞凋亡水平。采用Pc Tx-1预处理后,Fluo 3-AM钙离子荧光探针检测结果显示,阻断ASIC1a可以减少AML12细胞内Ca2+浓度。同时,Western Blot与q RT-PCR结果显示,阻断或敲低AML12细胞内ASIC1a后,Et OH诱导的ERS、ER-phagy以及肝细胞凋亡的水平降低。此外,通过4-PBA预处理抑制ERS可以降低ER-phagy以及肝细胞凋亡水平。最后,敲低FAM134B和抑制自噬通量可以减轻Et OH诱导的肝细胞凋亡。结论实验研究发现ASIC1a与ER-phagy参与了酒精性肝损伤的发生发展。乙醇增加ASIC1a的表达及其介导的Ca2+内流,激活ERS,进一步诱导过度的ER-phagy,从而促进肝细胞损伤和凋亡。敲低或阻断ASIC1a可以抑制ERS的激活以及ERS介导的ER-phagy,缓解酒精性肝损伤的进展。抑制ER-phagy可以减弱AML12细胞对酒精的敏感性,减轻酒精诱导的肝细胞损伤与凋亡。