目前,癌症仍是导致人类死亡的主要疾病之一,其治疗方式主要有手术、放疗、化疗和靶向药物治疗等方法。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在实体肿瘤细胞中大量表达,并在肿瘤细胞适应肿瘤快速生长造成的缺氧环境中发挥关键作用。因此,HIF-1α已成为开发新型抗癌药物的一个有吸引力的靶点。熊果酸是一种在自然界中广泛分布于白花蛇舌草、女贞子、乌梅、夏枯草等植物中的五环三萜类化合物。熊果酸及其衍生物具有广泛的药理活性,比如:抗病毒、抗菌、保肝和抗炎以及抗肿瘤作用。本课题组前期报道了熊果酸衍生物A(IC50 36.9μM)具有很好的HIF-1α抑制活性,并且没有毒性,作用机制表明化合物A能够抑制肿瘤细胞中HIF-1α蛋白的合成,对降解及HIF-1α mRNA的表达没有影响,可剂量性的抑制下游靶基因VEGF mRNA的表达,并能够诱导细胞阻滞在G1期。人参二醇是来自人参、三七等五加科植物的天然产物,具有广泛的药理作用,比如:抗乙型肝炎、抗心律失常、抗氧化、保护心脏和抗癌等作用。本课题组前期研究发现人参二醇具有抑制HIF-1α的作用,并表现出一定的毒性,机制研究表明人参二醇促进缺氧条件下HIF-1α的降解和抑制HIF-1α的合成。本研究设计并合成了 8个系列共31个含有四氮唑结构的熊果酸衍生物和4个系列共30个人参二醇衍生物,经SciFinder检索均为新化合物。8个系列衍生物主要围绕熊果酸C-3位羟基和C-28位羧基进行修饰,在C-28位处以四氮唑类化合物取代化合物A中的三唑酮结构,并缩短四氮唑与母体之间的距离或将四氮唑类化合物与熊果酸C-28位羧基酰胺化,并在C-3位对羟基进行成酯、氧化、成腙反应,得到相应的衍生物;6个系列人参二醇衍生物分别是;(1)在人参二醇C-3位氧化、成腙。(2)在C-2、C-3位形成α,β-不饱和羰基结构后,在C-3位与氨基化合物形成相应的衍生物。(3)对C-3位选择性氧化后对C-12位的羟基进行酯化。所合成的衍生物均经核磁氢谱、碳谱和高分辨质谱确证。本论文经报告基因法对熊果酸衍生物和人参二醇衍生物进行HIF-1α的抑制活性研究,并通过MTT法考察化合物的毒性作用。结果表明,在熊果酸第1和第2系列共8个化合物中,6个化合物对HIF-1α均有抑制作用,活性最好的是4b(IC50 7.53μM)且无毒性;在包含末端四氮唑的系列3和4衍生物中,大部分表现出间位>对位>邻位的中度抑制活性;将3和4系列化合物C-3位羟基经过琼斯氧化变成羰基,得到系列5和6,其活性均相对降低;在C-28羧基与5-氨基四氮唑反应得到酰胺,同时将C-3位羟基进行修饰,所得7和8系列衍生物均具有很好的抑制活性,但有部分化合物表现出了一定的毒性。比如化合物14d(IC50 0.79μM),其细胞毒性为IC50 18.47 μM。在人参二醇衍生物1系列中,以2,4-二氯取代的化合物活性最好(IC50 3.7μM),且无毒性;在2和3系列化合物中,活性最好的化合物无毒性,活性(IC50)在40μM左右;在4、5和6系列化合物中,以6系列中的对氟取代苯环的活性较好(IC504.79μM),且无毒性。通过分析所合成的目标化合物结构与HIF-1α的抑制活性之间的关系,初步分析了其构效关系,为设计合成具有HIF-1α的抑制活性的三萜类化合物熊果酸和人参二醇衍生物奠定了基础。