肥胖严重影响人类生活质量，是心脑血管疾病、代谢性疾病的重要病因，加之肥胖人群占世界人口比例日益增长，如何治疗肥胖已经成为当今医药界的重大课题之一。FDA仅批准5种减肥药上市：氛氟拉明、右氛氟拉明、本特明、西布曲明和奥利司他。目前，前4种由于巨大的副作用而被退市，仅有奥利司他作为OTC在销售，但由于存在引起严重肝损害，甚至肝衰竭导致死亡风险被FDA警示。由于化学药减肥严重的副作用及不良反应，开发安全、天然活性成分的减肥药更显意义重大。壳聚糖(Chitosan, CTS)是自然界中唯一带正电荷的天然碱性多糖，具有良好的生物相容性和可降解性。目前在大量的人体和动物实验均证明壳聚糖具有减肥和降血脂的药理活性，并且应用广泛，但由于其服用剂量过大易产生恶心、呕吐和便秘等副作用。课题组在前期研究中利用现代药剂学的手段制备了壳聚糖微球(CTMS)，提高壳聚糖的生物利用度，减小壳聚糖用量，增强其药理活性同时降低副作用。辣椒碱，作为一个辣椒中的天然产物，动物实验和人体实验均表明有一定的减肥效果。辣椒碱(CAP)进入人体后，可以促进神经传导物质乙酰胆碱和去甲肾上腺素的分泌，而肾上腺素通过发汗、燃烧脂肪，可起到较有效的减肥作用。本课题组在前期研究中采用离子交联法联合喷雾干燥制备了载辣椒碱壳聚糖微球(Capsian-loaded chitosan microspheres, CCMS)。实验过程中，以包封率和载药量为主要评价指标，制备得到CCMS，呈类球形、表面光滑，平均粒径为4.50μm，平均Zata电位为+3.48mV；平均包封率为85.17%±0.78，平均载药量为8.87%±0.08。本研究采用Bliss法测定CCMS的半数致死量，实验结果表明CCMS的半数致死量是14.618g/Kg，为实际无毒物质，且大于10g/Kg，即为人体可服用剂量。采用体内动物实验研究了CCMS的减肥药效活性，并与单一的CTMS和CAP以及阳性药奥利司他比较。药效学实验结果表明，在不明显影响食欲的情况下，CCMS能够很好地控制大鼠体重增长、体重指数、脏器指数、体脂、脂体比在正常水平或更低，达到良好的减肥效果。在控制体重增长、体重指数方面效果尤其明显，甚至优于阳性药组，并且CCMS的减肥作用显著优于单纯的CAP和CTMS，达到协同效果。CCMS可显著降低TC、TG、LDL至正常水平，但降低作用不如单一的CTMS或CAP，没有达到协同效果。CCMS具有潜在的降血脂作用但作用效果不如CTMS、CTS或CAP。进一步研究CCMS减肥作用机制，采用荧光定量PCR技术检测CCMS对肥胖因子LE、AD、FTO、UCP2、GPR120、PPARα和PPARγ的mRNA水平的表达并进一步采用Elisa技术测定上述肥胖因子的血清中的蛋白表达含量。结果表明，CCMS可能是通过上调AD(脂联素)、PPARα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)、UCP2(解偶联蛋白2)基因和下调LE(瘦素)及其蛋白表达、和调节肝脏中HL蛋白含量发挥减肥降脂功效。通过对大鼠不同部位脂肪组织和心脏、肝脏切片观察发现，CCMS对由肥胖引起的脂肪肝、心肌肥大症有潜在的治疗作用，对脂肪细胞生长有一定抑制作用。通过对CCMS的急性毒性、药理活性的考察，可初步确定CCMS属于实际无毒物质，具有良好的控制肥胖的功能。通过对其减肥机制的研究，发现CCMS可能是由于CCMS有效调控肥胖因子AD、PPARα、UCP2和LE基因及其蛋白的表达而达到减肥作用。通过本课题研究可初步确定CCMS是一种安全、有效且机制明确的天然减肥物质。