本论文包含两个部分。本论文的第一部分为新型腺苷A_2A受体拮抗剂的设计、合成和活性研究。帕金森综合征（Parkinson’s Disease,PD）是一种慢性神经退行性疾病,其成因一般与患者脑内神经递质多巴胺缺失有关。多巴胺补充剂,例如左旋多巴能很好的改善帕金森病患者的运动失调等症状,但是对于患者的非运动症状,例如情绪、认知和睡眠等疗效甚微。腺嘌呤核苷受体A_2A抑制剂在多种动物的帕金森综合征模型中,都表现出很好的调节运动、改善认知的功能。目前已有多个用于治疗PD的A_2A受体抑制剂已经上市或者进入临床,例如2013年在日本上市的Istradefylline（KW-6002）。然而,现有的大多数A_2A受体抑制剂都具有嘌呤或嘌呤类似物骨架环,普遍存在溶解度较差、生物利用度较低等缺点,例如默克公司的Preladenant溶解度<10 ng/mL（pH=7.4）。因此,迫切需要寻找新骨架的具有A_2A受体抑制活性的化合物。首先我们实验室在先导化合物1的基础上以氨基嘧啶为母核,利用生物电子等排体原理,替换化学不稳定的酰胺,设计合成了一系列4,6位取代的2-（3,5-二甲基吡唑）-6-氨基嘧啶类衍生物,得到了一些活性和理化性质都优于先导化合物的A_2A受体抑制剂。其中最优化合物14的活性为1.1 nM。不幸的是,由于化合物cLogP较高（cLogP=3.29）,在后续的肝酶抑制安全性评估中发现,化合物14对CYP3A4有较高的抑制率（inhibition=80%,conc.=10μM）。于是,我们希望通过降低分子的cLogP来降低化合物对CYP的抑制性。据此,我们接着设计合成了一系列4,6位取代的2-吡唑-6-氨基嘧啶类衍生物,得到了一些活性较好和具有较低CYP抑制率的化合物,其中最好的化合物为23（IC=0.22 nM,CYP3A4 inhibition=16%,conc.=10μM）。化合物23经腹腔注射后不仅能透过血脑屏障（B/P ratio=1.67）,而且很好的逆转了僵直现象（10 mg/kg,i.p.）。然而,在肝微粒体稳定性试验中发现,化合物23的半衰期较短(鼠源肝微粒体t_1/2=3.6 min)。在氟哌啶醇诱导的僵直大鼠模型中,我们实验室利用计算机辅助药物设计原理,向分子母核中引入氰基,进一步降低整个分子的cLogP;同时延长侧链,期望增加化合物与A_2A受体结合位点,设计合成了一系列新骨架的4-氨基-5-氰基嘧啶类化合物。大部分化合物都具有较好的活性,其中最好的化合物52活性为1 nM;无肝酶抑制活性（inhibition<12%,conc.=10μM）;在人源和鼠源肝微粒中,半衰期适中(t_1/2>20 min)。在氟哌啶醇诱导的僵直大鼠模型中,在口服给药量为10 mg/kg的情况下,就能很好的逆转僵直现象。本论文的第二部分是Hedgehog/PI3K双靶点拮抗剂的设计、合成以及活性研究。Hedgehog信号通路是一条重要的胚胎通路。在胚胎时期,Hedgehog信号通路的激活对细胞的增殖分化起到了重要的作用;而在成年时期,Hedgehog信号通路与组织修复有关,多数情况下都是关闭的,异常激活通常会引起癌症。例如髓母细胞瘤和基底细胞癌的发生都与其相关。Smoothened蛋白是Hedgehog信号通路中的关键组成部分,抑制Smoothened蛋白能阻断整个信号通路的表达,这为肿瘤的靶向治疗提供了思路。目前,已经有多个Smoothened蛋白小分子抑制剂进入临床研究,其中,基因泰克的Vismodegib和诺华的Sonidegib分别于2012年和2015年被美国FDA批准上市,用于晚期基底细胞癌患者的治疗。然而,与许多抗肿瘤药物类似,Vismodegib很容易出现抗药性,甚至在药物的研发过程中就发现患者出现耐药。后续的研究发现,耐药性的产生是由于Smoothened蛋白上473位的天冬氨酸突变成组氨酸,从而使抑制剂不能与Smoothened蛋白的结合而失去抑制活性。多种动物实验中发现,同时阻断Hedgehog和PI3K/AKT/mTOR信号通路,对肿瘤的治疗能起到协同作用;且联合用药时,能减少用药量,降低毒副作用的同时延缓耐药性的生成。因此,Hedgehog和PI3K/AKT/mTOR信号通路的双靶点抑制剂,不仅能提高肿瘤治疗的疗效,还能延缓患者耐药性的生成。于是,我们实验室利用分子杂合的原理,设计合成了一系列具有6-（吡啶-3-基）苯并噻唑骨架的化合物。其中多个化合物具有Smoothened和PI3Kα抑制活性,其中优选化合物PK-03 Smoothened和PI3Kα的IC₅₀分别是41 nM和980 nM。因此,化合物PK-03可以作为Smoothened和PI3Kα的双靶点抑制剂的先导化合物,为将来的药物开发提供了良好基础。