随着人类物质生活水平的不断提高,癌症是威胁人类生命健康的一大杀手。据统计,在人类多种常见的恶性肿瘤中,肺癌的发生率和死亡率高达第一位。小分子药物ORY-1001是赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶-1(KDM1A)的特异性抑制剂,已作为一种癌症治疗手段应用于急性髓系白血病的治疗。然而,其潜在的癌症治疗机制尚未完全阐明。本课题拟继续探讨KDM1A抑制剂ORY-1001对肺癌的抑制效果及其潜在分子机制。首先,我们发现KDM1A在肺癌临床病例组织中呈异常高表达,并且可以促进肺癌细胞的生长和增殖。除此之外,我们通过数据分析结果发现,与KDM1A表达水平较低的肺癌患者相比,KDM1A表达水平较高的肺癌患者存活率更低。更有趣的是,我们发现ORY-1001可以显著抑制肺癌细胞的增殖、克隆形成和细胞周期,并且诱导了肺癌细胞的凋亡。据报道,肿瘤细胞更多利用有氧糖酵解途径来消耗葡萄糖获取能量,用于满足不断分裂增殖的需要。因此,为进一步阐明ORY-1001抑制肺癌细胞增殖的分子机制,我们继续研究ORY-1001是否调控了肺癌细胞的代谢通路,比如糖酵解途径。我们发现ORY-1001可显著抑制糖酵解的活性。机制上我们发现ORY-1001可降低糖酵解通路中关键代谢酶己糖激酶Ⅱ(HK2)的表达。进一步地,回补HK2表达后,可降低ORY-1001对肺癌增殖的抑制效果。以上数据表明,ORY-1001可以通过抑制HK2的表达以减弱肺癌细胞的“Warburg效应”,进而抑制肺癌细胞的生长增殖。我们的结果进一步表明,KDM1A可作为潜在的肿瘤治疗靶点。