基于酰腙键构筑环境响应性聚合物及其溶液性能研究

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刺激响应性聚合物能够在外界条件的刺激(如pH、温度、氧化还原、酶或光)下,做出快速有效的响应。由于动态共价键具有环境响应性及自适性,并且比非共价键稳定性好,因此基于动态共价键构筑各种功能性的聚合物及聚合物纳米粒子引起了人们极大的研究兴趣。作为一类酸敏感性的动态共价键,酰腙键在中性和碱性条件下稳定,在酸性条件下能够水解。正是由于酰腙键的这些特点,使其在智能材料、自修复凝胶、药物控释等领域具有广泛的应用。本文中我们基于酰腙键制备了胆固醇修饰的动态共价聚合物,并对其刺激响应性及动态性进行了研究。  本研究主要内容包括:⑴利用可逆加成-断裂链转移(RAFT)自由基聚合合成了一系列不同分子量的末端含有两个醛基的聚丙烯酸(PAA-bisCHO)。利用酰肼修饰的胆固醇CHS-NHNH2与 PAA-bisCHO反应,合成了由酰腙键链接的胆固醇-聚丙烯酸缀合物PAA-dyn-CHS。⑵通过生物素酰肼与PAA-dyn-CHS在弱酸性条件下进行的链交换反应,验证了PAA-dyn-CHS中酰腙键的动态性。通过链交换反应可以赋予聚合物生物识别性,与生物素酰肼的反应产物可以有效地识别蛋白质亲和素。⑶PAA-dyn-CHS本身具有亲水性 PAA和疏水性胆固醇,可以在水溶液中自组装形成胶束。我们利用动态光散射(DLS)研究了不同pH条件下胶束的粒径变化,表明该胶束在pH3条件下由于酰腙键的断裂而解体。⑷以荧光染料尼罗红作为模拟药物,将尼罗红包裹到PAA-dyn-CHS胶束中,采用荧光分光光度计研究了载药胶束在不同pH条件下的释放行为。在pH7.4下PAA-dyn-CHS载药胶束比较稳定,只有少量的尼罗红释放出来;而在pH4.5下载药胶束可以有效地释放出尼罗红。这一结果说明以PAA-dyn-CHS胶束作为药物载体,可以实现药物在pH刺激下的控制释放,从而使其在药物控释方面具有潜在的应用。⑸胆固醇在聚合物胶束中不仅能够形成疏水微区,而且当胆固醇被释放出来后,能够与脂质体相互作用。在实验中我们制备了包裹有磺酰罗丹明 B的脂质体,研究了不同条件下与PAA-dyn-CHS胶束之间的相互作用,结果表明酸性条件下释放出的胆固醇能够有效的破坏脂质体,使包封在脂质体中的磺酰罗丹明B释放出来。⑹通过RAFT聚合得到聚(聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酰酮肟)(P(PEGMA-co-MAO))共聚物,利用水合肼对共聚物进行肼解,得到侧链带有酰肼基团的共聚物 P(PEGMA-co-MAH)。醛基修饰的胆固醇在酸性条件下与P(PEGMA-co-MAH)反应,通过酰腙键将胆固醇接枝到共聚物的侧链上,得到共聚物-胆固醇缀合物CP-dyn-Chol。⑺利用CP-dyn-Chol中剩余酰肼基团的反应性,将乳糖酸接枝到CP-dyn-Chol上。通过茜素红-苯硼酸体系对产物进行分析,证实了乳糖酸成功接枝到共聚物上。由于乳糖酸的引入,使得该共聚物在作为肝癌细胞的靶向性药物载体方面具有潜在的应用。⑻DLS和透射电镜研究结果表明CP-dyn-Chol在水溶液中通过自组装形成了球形胶束。DLS测定了不同pH下CP-dyn-Chol胶束的粒径,表明CP-dyn-Chol胶束具有pH响应性。同时,利用1H NMR对CP-dyn-Chol中酰腙键在酸性条件下的断裂情况进行了研究,37 oC下反应24 h后,大约有20%的酰腙键发生了断裂。⑼以尼罗红作为模拟药物,将其包封到 CP-dyn-Chol胶束的疏水核中。研究了不同pH条件下尼罗红的释放行为。实验结果表明以胆固醇含量较高的共聚物作为载体可以更好地调控药物的释放速度:在pH7.4下能够稳定地包封药物,只有少量的释放;而在pH5.0下能够有效地释放出包封药物。这一结果说明通过调节共聚物中胆固醇的含量,可以实现药物在酸性环境中的控制释放。
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