第一部分精神分裂症静息态全脑效应连接网络异常的研究【背景和目的】大量的功能连接(functional connectivity,FC)分析表明精神分裂症患者在静息状态下存在广泛的脑区间功能连接的异常。与FC分析相比,通过效应连接(effective connectivity,EC)分析能够获取脑区间连接的方向性信息。因此,EC分析对于精神分裂症的脑机制研究具有独特的价值。然而,目前仍缺少运用全脑EC分析探究精神分裂症静息状态下脑网络异常以及全脑EC网络异常与全脑FC网络异常之间异同点的系统性研究。因此,本研究的目的是为了系统性探究精神分裂症静息状态下全脑EC网络异常,以及与全脑FC网络异常之间的差异,并利用机器学习技术评估这两种脑影像指标用于精神分裂症诊断时的判别能力。【方法】本研究共纳入精神分裂症患者103例,健康对照110例,并采集静息态功能磁共振数据。首先利用脑图谱将全脑分割成272个脑区,并利用格兰杰因果分析(Granger causality analysis)构建全脑EC网络,以及利用皮尔逊相关分析(Pearson‘s correlation analysis)构建全脑FC网络。然后运用双样本T检验对EC和FC分别进行组间比较,并利用整体错误率(Family-wise error,FWE)多重比较校正的方法确定统计显著性阈值。最后采用多变量模式分析(multivariate pattern analysis,MVPA)的方法分别基于EC和FC以及两类指标的融合对精神分裂症患者和健康对照进行模式分类,测试各指标的组间判别能力。【结果】我们发现,精神分裂症患者与健康对照相比存在17条显著异常的EC,并且这些异常连接都与丘脑有关,其中15条连接的方向为边缘系统脑区(包括海马,海马旁回,扣带回)到丘脑。与之相比,精神分裂症患者的FC异常(243条)则广泛分布于全脑。MVPA发现EC和FC识别精神分裂症患者和健康对照的正确率分别为78.6%和82.7%,当把这两种指标融合在一起时分类正确率提高到84.5%(所有分类正确率均显著高于随机分类正确率)。【结论】与全脑广泛异常的FC形成对比,EC的异常主要集中于从边缘系统到丘脑之间。另外,EC、FC对精神分裂症患者和健康对照之间的判别都表现出了较高的分类正确率,且两者融合可进一步提高分类能力,表明这两种脑影像指标对精神分裂症脑网络异常的刻画具有互补作用,对精神分裂症的辅助诊断具有潜在价值。第二部分基于多模态神经影像技术探究精神分裂症患者丘脑的特征性改变及其在疾病诊断中的意义【背景和目的】丘脑是皮层与皮层之间以及皮层与皮层下结构之间信息交流的关键节点,在高级认知功能和情感处理中扮演着重要角色。前人及本文第一部分的研究结果均表明丘脑的结构与功能异常可能是精神分裂症的关键特征。然而,目前针对精神分裂症患者丘脑的神经影像学研究相对较少,且缺乏对其结构与功能异常的系统性对比研究。因此,本研究的目的是采用多模态磁共振成像技术探索精神分裂症患者丘脑的结构和功能改变,并利用MVPA方法评估丘脑的这些神经影像学改变在精神分裂症患者临床诊断中的作用。【方法】本研究共纳入慢性精神分裂症患者97例,健康对照105例。首先,选取双侧丘脑作为感兴趣区,计算其多模态神经影像指标,并比较患者组和对照组的组间差异。指标包括:低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuations,ALFF)、局部一致性(regional homogeneity,Re Ho)、脑血流量(cerebral blood flow,CBF)、灰质体积(gray matter volume,GMV)和白质体积(white matter volume,WMV);其中前三种为功能性指标,后两种为结构性指标。然后,根据特定量表分3种方式(所有患者不分组、以复合量表评分正负值分两组和以有无幻听症状分两组)将精神分裂症患者显著异常的丘脑区域影像学指标与临床测评量表评分进行相关性分析,考察丘脑异常与临床症状的关系。最后,基于丘脑的多模态影像学指标利用MVPA方法对精神分裂症患者和健康对照进行模式分类。【结果】精神分裂症患者在多模态神经影像指标上丘脑均表现出显著异常,包括ALFF、Re Ho、GMV和局部WMV的显著降低,以及CBF和局部WMV的增大。在3种不同方式的相关分析中,均发现只有GMV与临床测评量表(如病程、阳性症状评分、激活性评分和偏执性评分以及幻听持续时间)存在显著的相关性,并且,在复合量表评分为正值的亚组以及有幻听症状的亚组中相关性更高。MVPA分析表明,所有模态神经影像指标均具有一定的精神分裂症患者识别能力(分类正确率为60.40%-70.31%,均显著高于随机分类正确率);此外,融合多模态神经影像指标可显著提高分类正确率(78.69%)。【结论】本研究基于多模态神经影像指标证实精神分裂症患者丘脑存在显著的结构和功能异常;此外,丘脑GMV与临床测评量表存在显著的相关性,并且在阳性症状显著以及有幻听症状的患者中更加突出,为探索精神分裂症患者的临床症状提供了病理生理学基础。MVPA结果表明融合丘脑的多模态神经影像指标所包含的互补性信息对精神分裂症患者的辅助诊断具有潜在价值。第三部分基于全脑灰质体积的空间模式探究精神分裂症的神经生物学亚型【背景和目的】虽然精神分裂症存在脑异常已成为共识,但不同脑影像研究所检测到的精神分裂症的脑异常往往存在较大差异。其中一个重要原因可能是由于精神分裂症本身存在异质性。然而,目前对精神分裂症的神经生物学亚型仍然没有明确的认识。本研究的目的是基于全脑GMV的空间分布模式探究慢性精神分裂症患者的神经生物学亚型。【方法】本研究共纳入慢性精神分裂症患者97例,健康对照105例。首先,我们采用K均值聚类分析的方法基于全脑体素水平GMV的空间分布模式对患者组进行亚型划分。然后,为识别各患者亚组不同的特征,我们进一步比较了患者不同亚组之间以及不同亚组和健康对照组之间的结构指标(GMV)和功能指标(FC)的差异,以及患者不同亚组之间临床测评量表评分的差异。GMV与FC指标提取方法分别见本文第二部分和第一部分。【结果】通过K均值聚类分析,精神分裂症患者被分成了两个亚组。在GMV方面,患者亚组2与患者亚组1相比表现为全脑广泛的灰质体积减少;与健康对照相比,患者亚组1表现为左侧苍白球和左侧小脑的GMV增大,患者亚组2表现为全脑广泛的GMV减少。在FC方面,两个患者亚组间无显著差异;与健康对照相比,患者亚组1仅表现为少量显著降低的FC,且以丘脑内部的连接异常为主,而患者亚组2表现为全脑广泛的FC异常,以丘脑内部、中央后回与腹内侧枕叶之间、以及额叶相关的连接异常为主。在临床测评指标方面,患者亚组2与患者亚组1相比阴性症状更加显著。【结论】本研究基于全脑GMV空间分布模式识别出精神分裂症的两个亚组,发现不同亚组间在结构和功能影像指标以及临床测评指标上表现出不同的特征,且与健康对照相比表现出不同的异常,进而从神经影像学的角度证实了精神分裂症在神经生物学上存在异质性,为精神分裂症的分类及精准治疗提供了一定的病理生理学基础。