论文部分内容阅读
目的:1、以HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者为研究对象,分析应用聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)单药治疗24周时因应答不佳而序贯联合恩替卡韦(ETV)治疗至72周的临床疗效。2、以PEG-IFN与ETV初始或序贯联合治疗的HBeAg阳性CHB患者为研究对象,初步探索PEG-IFN联合ETV治疗方案中安全停用ETV的相关评判指标。3、探讨不同HBV DNA检测方法对PEG-IFN治疗HBe Ag阳性CHB疗效判断的影响。方法:采用回顾性方法对真实世界进行临床研究。病例均来自于2012年1月至2017年1月天津市第二人民医院住院或门诊的患者。1、收集初始单药应用PEG-IFNɑ-2b抗病毒治疗的252例患者。PEG-IFN单药组为PEG-IFNɑ-2b单药治疗24周时已实现HBV DNA≤2000 IU/ml,并继续单药治疗至72周的患者;联合ETV组为PEG-IFNɑ-2b初始单药治疗24周,因HBV DNA仍>2000 IU/ml而联合ETV治疗至72周的患者。为准确对比疗效,按两组基线特征进行1:1配对,配对要求包括年龄差异≤10岁、性别一致、HBsAg水平差异<0.15 lgIU/ml、HBeAg水平差异<0.2 lgCOI以及HBV DNA水平差异<1.0 lgIU/ml。配对后两组各纳入23例进行抗病毒疗效分析比较,主要对比两组72周疗程内HBsAg和HBeAg水平下降均值及下降趋势、HBV DNA阴转率以及HBeAg血清学转换率。2、收集应用PEG-IFNɑ-2b与ETV初始联合治疗的患者26例和初始单药PEG-IFNɑ-2b治疗,后期序贯联合ETV治疗的患者93例,其中联合不同疗程后停用ETV并继续应用PEG-IFN单药治疗超过24周的患者分别是3例和9例。总结这12例患者联合ETV时、停用ETV时、停用ETV 24周时HBsAg、HBe Ag及HBV DNA水平的变化特点,分析探讨PEG-IFN和ETV联合治疗过程中安全停用ETV的相关评判指标。3、收集初始单药应用PEG-IFNɑ-2b抗病毒治疗的252例患者,选取在疗程24周内HBV DNA低敏感度方法检测(最低检测下限500拷贝/毫升)已阴性的患者104例。在HBV DNA低敏感度方法检测阴性后继续PEG-IFNɑ-2b治疗至36周,期间采用高敏感度方法检测(最低检测下限20 IU/m L)持续阴性的患者纳入阴性组,持续阳性的患者纳入阳性组。对比HBV DNA低敏感度方法检测阴性后的12周、24周、36周两组HBsAg、HBeAg水平下降值以及HBeAg血清学转换率。结果:1、在0-24周,PEG-IFN单药组HBeAg和HBsAg水平下降明显(1.20 lgCOI;0.34 lgIU/m L),而联合ETV组下降缓慢(0.51 lgCOI;0.09 lgIU/mL),PEG-IFN单药组HBV DNA阴转率(8/23,26.1%vs.0/23,0%;P=0.004)、HBe Ag水平下降均值(P=0.005)及HBe Ag血清学转换率(6/23,26.1%vs.0/23,0%;P=0.022)均明显优于联合ETV组。在24-48周,PEG-IFN单药组HBeAg和HBsAg水平下降明显趋缓(0.11 lgCOI;0.11 lgIU/m L),而联合ETV组呈快速下降(1.00 lgCOI;0.30 lgIU/m L),联合ETV组HBV DNA阴转率(16/23,69.6%vs.12/23,52.2%;P=0.365)、HBeAg水平下降均值(1.51 lgCOI vs.1.31 lgCOI;P=0.405)及HBe Ag血清学转换率(6/23,26.1%vs.7/23,30.4%;P=1.000)均与PEG-IFN单药组无统计学差异。在48-72周,PEG-IFN单药组HBe Ag和HBsAg水平继续缓慢下降(0.23 lgCOI;0.15 lgIU/mL),而联合ETV组持续下降(1.50 lgCOI;1.43lgIU/m L),联合ETV组HBV DNA阴转率(23/23,100%vs.16/23,69.6%;P=0.009)及HBeAg水平下降均值(2.01 lgCOI vs.1.43 lgCOI;P=0.021)均明显优于PEG-IFN单药组。在72周总疗程内两组HBs Ag水平下降值对比差异无统计学意义。2、12例患者联合ETV时HBsAg、HBeAg及HBV DNA均阳性且水平各异(HBsAg介于517~21542 IU/mL;HBe Ag介于7~1003 COI;HBV DNA介于1.1*10^2~1.4*10^8 IU/m L)。其中4例患者停用ETV时均已实现HBe Ag血清学转换和HBV DNA阴转(最低检测下限20 IU/m L),该4例患者继续PEG-IFN单药治疗24周后仍保持HBeAg、HBV DNA阴性且HBsAg持续下降至低水平(<300 IU/mL),并且PEG-IFN和ETV的联合疗程相对较长(36~84周);有5例患者在停ETV时虽HBV DNA已转阴,但HBeAg仍阳性,其中有3例在停用ETV 24周时HBV DNA再次转为阳性,HBe Ag、HBsAg水平下降缓慢并且仍始终阳性,HBV DNA未反弹的2例患者,HBeAg水平下降较其他3例患者明显;其余3例在停ETV时HBV DNA和HBe Ag均阳性,停用ETV后继续Peg-IFN治疗24周仍然没有实现HBV DNA和HBeAg阴转,且HBsAg水平、HBeAg水平下降不明显。3、在HBV DNA低敏感度方法检测阴性后采用高敏感度方法检测,于12周时阴性组HBeAg下降值明显优于阳性组,差异有统计学意义(0.32 lgCOI vs.0.14 lgCOI,P=0.002);两组HBsAg下降值、HBe Ag血清学转换率差异均无统计学意义(0.07 lgIU/ml vs.0.01 lgIU/ml,P=0.067;10/33,30.30%vs.8/50,16.00%,P=0.174)。继续治疗至24周时,阴性组HBsAg下降值、HBeAg下降值和HBeAg血清学转换率均明显优于阳性组,差异均有统计学意义(0.13lgIU/ml vs.0.08 lgIU/ml,P=0.021;0.44 lgCOI vs.0.16 lgCOI,P=0.002;12/33,36.36%vs.8/50,16.00%,P=0.040)。继续治疗至36周时,阴性组HBsAg下降值、HBeAg下降值和HBeAg血清学转换率均明显优于阳性组,差异均有统计学意义(0.16 lgIU/ml vs.0.03 lgIU/ml,P=0.018;0.51 lgCOI vs.0.24 lgCOI,P<0.001;19/33,39.39%vs.9/50,18.00%,P=0.042)。结论:1、对HBeAg阳性CHB患者,在PEG-IFN单药治疗过程中应及时评估抗病毒疗效,当应答不佳或HBV各项标志物变化趋缓进入相对平台期时可考虑及时加用ETV提高疗效。2、对HBe Ag阳性CHB患者,在应用PEG-IFN联合ETV治疗的方案中,为使患者获得停用ETV后继续PEG-IFN单药治疗的持续免疫学应答,只有实现HBV DNA阴转且HBeAg血清学转换后再停用ETV才相对更安全。3、在PEG-IFN治疗HBeAg阳性的CHB过程中,为更准确的判断患者的抗病毒疗效,HBV DNA应该采用高敏感度的方法检测。