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研究背景椎间盘退变是一种由细胞介导,对进行性结构损伤的异常反应。退变的椎间盘同时存在结构性损伤和老化加速。结构性损伤包括径向撕裂、椎间盘突出、终板损伤、椎间隙狭窄等。多种因素与椎间盘老化和退变相关,包括遗传因素、代谢因素、酶活力改变、细胞衰老和死亡、基质中大分子和含水量改变、结构性损伤和神经血管因素。在遗传易感性人群中,诸多危险因子作用于发生结构性损伤的椎间盘,使椎间盘发生难以完全修复的改变,特别是老化的椎间盘,出现细胞介导的异常反应,最终导致椎间盘退变相关性疾病’。临床上常导致颈、腰椎间盘突出症,颈椎病,腰椎管狭窄症,退性行腰椎不稳,退性行腰椎滑脱、退行性脊柱侧凸等。不同文献报告的发生率相差较多,但通常数值都较大。在无症状人群中,有椎间盘膨出者占10—81%,椎间盘突出占3—63%,椎间盘脱出占0—24%,椎间盘信号强度降低(MRI)的有20—83%,3—56%出现椎间隙狭窄,6—56%存在纤维环撕裂,8—19%存在许莫氏结节。与之相对应,如果包括有症状患者时,有椎间盘膨出占22—48%,椎间盘突出占0—79%,椎间盘脱出占1—55%,椎间盘信号强度降低(MRI)的有9—86%,15—53%出现椎间隙狭窄,15%存在纤维环撕裂,6—79%存在许莫氏结节,6—57%存在骨赘。详见附表1和附表22。传统观点认为,影响椎间盘退变疾病发生率的因素主要包括年龄、性别、职业、吸烟和行车震动,其他因素的贡献率不确定,比如身高、体重和遗传3。但是最新的研究结果表明,虽然椎间盘退变可能与环境和体质因素有关,但是它们的贡献率有限,家系和孪生子研究表明遗传因素是椎间盘退变的主要危险因素4。在同卵双生子中贡献率高达50—70%56。随着研究逐渐深入到分子水平,公认为IDD是一种多基因遗传病。已经陆续发现了一些与IDD相关的具有遗传特性的特异性基因和位点,其中包括VDR、MMP3、COL1A1、COL9A1-3、COL11A2、IL1、 IL6、AGC1、CILP、TIMP1、COX2、THSD2、SPARC。流行病调查发现IDD于体重呈正相关,而FTO基因又与肥胖明显相关,我们有必要从基因水平出发,对FTO基因与IDD的关联性进行研究,以明确FTO基因与IDD之间的相关性。研究目的●通过对FTO基因tagSNP的分型数据分析,探索FTO基因与汉族人群IDD之间的关联,依据实验结果提出可能的病因学假说研究方法本研究采用基于人群的病例-对照研究设计。●研究对象：根据入选和排除标准入选2005年10～2008年5月期间在北京协和医院门诊及住院118例IDD患者和113例非IDD对照。●研究方法> QIAamp DNA Blood Mini Kit试剂盒提取全血DNA;>根据NCBI数据库获得FTO基因的染色体位置,利用Haploview从国际人类基因组单体型图计划(Hapmap Phase3)数据库在相应染色体区段获取SNP数据,并选取共44个tagSNP;》所有研究对象应用VeraCode GoldenGate Genotyping Assay对所选的tagSNP进行基因型鉴定。>拟和优度χ2检验(Goodness-of-fit Chi-square test)分析对照组基因型频率的分布是否符合H-W平衡。>对单位点基于等位基因频率、基因型频率的关联分析,评估单个位点与IDD发病风险的相关性。>单体型关联分析以及多因素联合分析,评估多因素与IDD发生风险的相关性。研究结果●我们共检测了FTO基因的44个tagSNP位点,其中有2个位点因不适于本基因芯片检测方法。●对照组中有42个tagSNP位点的H-W平衡检验时共3个位点P值<0.05,不符合H-W平衡,它们是rs4783818. rs6499640、rs12931934,●在对病例组和对照组进行基于等位基因和基因型的单个位点关联分析中我们发现rs11076008位点等位基因频率P=0.0001553(Fisher’s Exact, both sides),多重检验校正后P=0.003：基因型频率P=0.0003353(Fisher’s Exact, both sides),多重检验校正后P=0.014。单体型关联分析中单体型块Block5：TA可能与椎间盘退变相关。多因素联合分析未发现具有统计意义的多位点联合作用。结论●在中国汉族人群中FTO基因可能与IDD的发病相关。