论文部分内容阅读
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD),是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,在老年人中发病率越来越高。阿尔茨海默病已成为第五大致死因素,给病患、家属以及社会造成了严重的负担。AD病因尚未明确,胆碱能假说是最流行的假说。胆碱能制剂可通过各种途径增加乙酰胆碱的量来提高认知功能,因此可被用于治疗阿尔茨海默病。Encenicline hydrochloride,化学名为:R-7-氯-N-(3-奎宁)-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐,是一种新型的α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)激动剂。其可透过血脑屏障,作为“共激动剂”和乙酰胆碱共同作用以提高认知。Encenicline hydrochloride无论在单一治疗或联合治疗阿尔茨海默病方面都将是一个很有潜力的药物。目的:建立Encenicline hydrochloride的合成和纯度检测方法。方法:查阅相关文献进行实验设计,确定Encenicline hydrochloride的合成路线。以3-奎宁酮盐酸盐(2)为原料与NaOH(aq)反应得游离态3-奎宁酮(3),3与手性试剂S-1-苯乙胺进行缩合得N-(S-1-苯乙基)-3-奎宁亚胺(4),4与硼氢化钠进行立体选择性还原生成3R-3-[S-(1-苯基)-乙胺]-奎宁二盐酸盐(5),在10%钯碳催化下中间体(5)加氢还原得R-3-氨基奎宁二盐酸盐(R-6);2,3-二氯苯甲醛(7)与巯基乙酸发生亲核取代反应,生成关键中间体7-氯-苯并[b]噻吩-2-羧酸(8);8与氯化亚砜反应生成7-氯-苯并[b]噻吩-2-酰氯(9),中间体(6)与化合物(9)在碱性条件下进行酰化反应,生成目标化合物(R-1)。对部分中间体及终产物Encenicline hydrochloride进行了质谱、核磁、熔点确认。考察并建立高效液相色谱法检测终产物Encenicline hydrochloride的纯度。结果:采用手性助剂不对称合成方法,合成了目标物Encenicline hydrochloride,类白色固体;对部分反应条件进行了优化,提高了反应收率;以化合物2计算,总收率为53.1%;通过熔点、质谱及核磁对部分中间体和目标化合物进行了结构确认;成功建立了目标物的化学纯度以及光学纯度的HPLC测定方法,并测定了其纯度:ee值为100%;化学纯度为99.972%。结论:采用廉价易得的3-奎宁酮盐酸盐、2,3-二氯苯甲醛为原料,经七步反应手性合成了抗阿尔茨海默病药物Encenicline hydrochloride。反应过程操作简便、易控制、耗时较短、成本低廉、化学纯度和光学纯度较高。建立了高效液相色谱法(HPLC)测定目标化合物的纯度,此方法系统适用性好、灵敏度高,适合目标化合物的检测。结果显示,Encenicline hydrochloride的纯度符合药用要求。