【摘 要】
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本学位论文的研究内容属于“国家自然科学基金面上项目（No.81773876）”课题的一部分。胰腺癌恶性高,近年来全球发病率呈上升趋势,但临床抗胰腺癌药物选择和疗效有限,亟需探寻低毒高效的新型抗胰腺癌药物。课题组前期研究证实中药鸦胆子降三萜类成分具有显著抗胰腺癌作用,归纳了抗肿瘤高活性降三萜类成分的共性结构特征。本论文以中药鸦胆子为研究对象,基于此共性结构定向分离降三萜类成分,通过MTT法筛选出优秀
【基金项目】
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国家自然基金面上项目（81773876）；
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本学位论文的研究内容属于“国家自然科学基金面上项目（No.81773876）”课题的一部分。胰腺癌恶性高,近年来全球发病率呈上升趋势,但临床抗胰腺癌药物选择和疗效有限,亟需探寻低毒高效的新型抗胰腺癌药物。课题组前期研究证实中药鸦胆子降三萜类成分具有显著抗胰腺癌作用,归纳了抗肿瘤高活性降三萜类成分的共性结构特征。本论文以中药鸦胆子为研究对象,基于此共性结构定向分离降三萜类成分,通过MTT法筛选出优秀抗胰腺癌先导化合物,并对其进行结构优化。基于多种现代色谱、波谱技术,共分离鉴定16种降三萜类成分,包括1个新的具有C-22骨架的苦木素Sergrolide A（1）和2个未曾报道过NMR信息的苦木素Desmethyl-bruceineB（2）和Desmethyl-bruceineC（3）;基于MTT法评价这些化合物对胰腺癌细胞的增殖抑制作用,发现了高活性降三萜成分,包括Brusatol（IC50=0.034 μM）,Bruceine A（IC50=0.029 μM）以及 3’-hydroxybruceine A（IC50=0.054μM）等。基于肿瘤细胞线粒体靶向设计的原理,本文围绕Brusatol开展了结构衍生化研究。以三苯基磷盐为载体共合成了11个化合物。经过体外活性筛选,发现化合物19在保持Brusatol活性的前提下,能够靶向肿瘤细胞线粒体,进一步研究揭示,化合物19能够诱导肿瘤细胞凋亡,升高胞内ROS水平,降低线粒体膜电位。同时,我们对胰腺癌临床治疗、线粒体靶向药物研究现状及鸦胆子苦醇衍生物抗肿瘤构效关系等进行了文献综述。本论文研究为新型抗胰腺癌药物研发、中药鸦胆子高值化利用提供一定参考。
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