肿瘤化疗给患者带来的毒副作用引起人们极大的关注,为了降低化疗药物的毒副作用,提高其生物利用度,近年来人们大力开发各种药物载体体系。理想的药物载体应该本身对生物体有较好的生物相容性,能够在体内长时间循环,到达肿瘤细胞后释放出药物。所以,药物释放技术成为许多强效抗癌药物能否成功应用于临床的关键。本论文主要对两种纳米药物载体体系进行了研究。论文第一部分工作主要介绍了偶联叶酸、界面交联的生物可降解聚合物胶束体系用于紫杉醇的靶向释放。我们成功地合成了两种嵌段聚合物:一种是聚乙二醇-聚碳酸酯-聚丙交酯(PEG-PAC-PLA),可以通过PAC段来对胶束进行界面交联;另一种是叶酸-聚乙二醇-聚丙交酯(FA-PEG-PLA),可以用来靶向带有叶酸受体的癌细胞如KB细胞。调节二者混合物中FA-PEG-PLA的含量(0-20 wt.%)可以形成较好的聚合物胶束;当理论载药量为10 wt.%时,对紫杉醇有很高的包封率(70-88 %)。空胶束以及载有紫杉醇的胶束均可以通过紫外光照射发生交联,且交联之后聚合物胶束粒径明显减小,同时稳定性增强。紫杉醇的体外释放实验研究表明了交联后的胶束在稀释的情况下仍然很稳定,释放出很少的紫杉醇。同时从MTT实验我们也可以看到,交联后的空胶束在有交联剂(0.05 wt.%)存在下对KB细胞没有毒性。随着聚合物中叶酸含量的增加,包裹紫杉醇的交联和未交联的聚合物胶束对KB细胞的毒性增大。更重要的是,当FA-PEG-PLA含量达到20 wt.%时,在KB细胞中培养12小时后的胶束比游离的紫杉醇有更高的毒性(细胞存活率33% vs. 50%)。造成这一结果的原因可能是聚合物胶束通过叶酸与KB细胞表面的叶酸受体结合,增强了细胞对胶束的吞噬作用。流式细胞仪测试结果也表明了用FITC标记的、表面偶联叶酸的交联胶束比没有偶联叶酸的对照组更多地进入KB细胞。以上结果显示了表面偶联叶酸的、界面交联的生物可降解聚合物胶束在靶向癌症治疗方面有很大的应用前景。论文第二部分工作主要介绍了具有不对称膜结构的、生物可降解聚合物囊泡用于水溶性抗癌药物盐酸阿霉素(DOX·HCl)和油溶性、抗耐药性、抗癌药物姜黄素的包裹和释放,以用于癌症的联合治疗。首先以大分子RAFT试剂PEG-PCL-CPADN为链转移剂、偶氮二异丁氰(AIBN)作引发剂、通过可逆加成断裂链转移(RAFT)聚合的方法合成了一系列不同分子量的三嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯-聚丙烯酸(PEG-PCL-PAA),其中PEG段的分子量为5 kDa﹑PCL段的分子量为18 kDa、PAA段的分子量为0.8、3.1和6.1 kDa。利用薄膜水化法可直接在水溶液中通过自组装得到聚合物囊泡,动态光散色仪(DLS)测定其粒径为120-200 nm(PDI 0.09-0.25);通过共聚焦激光显微镜(CLSM)证实了其具有聚合物囊泡的结构。通过对不同PAA形成聚合物囊泡的表面电位的测试可判断,该聚合物囊泡含有不对称的膜结构,较短的PAA段(0.8和3.1 kDa)分布在囊泡膜的内表面,较长的PEG段(5 kDa)则分布在囊泡膜的外表面。利用该聚合物囊泡内表面的羧基的静电吸引作用力可以高效包裹亲水性的、含有胺基的DOX·HCl(载药率高达12.4 wt.%),同时可在疏水的囊泡膜内包裹疏水性药物姜黄素(载药率高达11.8 wt.%)。从阿霉素的体外释放结果可以看到,在模拟细胞外条件下即pH 7.4和生理盐浓度下,包裹的阿霉素释放缓慢,而在模拟细胞内内涵体、溶酶体的条件下及pH 5.0和生理盐浓度下,包裹的阿霉素释放速度显著增强,表明在被细胞内吞后,阿霉素能够被可控地释放到细胞内。再者,所有组分PEG、PCL和PAA均是是美国FDA批准使用于医疗器械上的材料。因此,本章中设计的具有不对称膜结构的、生物可降解聚合物囊泡可用于抗癌药物盐酸阿霉素和姜黄素的高效装载和释放,有望克服癌症治疗中产生的耐药性,从而实现癌症的高效联合治疗。