一、研究背景经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI),在冠心病特别是急性ST段抬高型心肌梗死的治疗中,具有重要的地位并已有重大进展。但急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)特别是急性ST段抬高性心肌梗死(acute ST elevation myocardial infarction,STEMI)仍然是全球死亡和导致残疾的主要原因,根据国内外文献及指南,患者即使及时进行了急诊冠脉介入治疗(PCI)并存活下来,仍有相当一部分病人出现左室功能的收缩功能的下降,导致急慢性心力衰竭(heart failure,HF),甚至出现冠脉支架后再狭窄、反复心绞痛,这些是急性心肌梗死常见的致残原因[1,2,3]冠心病是大约2/3收缩性心力衰竭病例的原因。对于STEMI患者,冠状动脉病变狭窄程度与病变支数、左心室收缩舒张功能、心肌存活率、有无恶性心律失常,这些因素对是否再发心肌梗死、是否出现心力衰竭甚至死亡风险有着重大的影响[3,4,5]。故此,STEM I患者PCI后的急慢性心力衰竭是困扰着心血管内科医生和心血管介入医生的因素。其次,PCI后支架内的再狭窄是困扰心血管介入医生的第二个壁垒,也是导致心力衰竭的重要原因之一。PCI在整个心血管内科治疗中具有举足轻重的地位。药物洗脱支架的应用使冠状动脉支架内再狭窄率下降至10%以下,但支架内再狭窄依然存在。在冠状动脉复杂病变中,如慢性完全闭塞性病变(chronic total occlusion,CTO),分叉病变,钙化病变,血栓病变,桥血管病变,再狭窄的发生率仍然居高不下[7,8,9]。急性心肌梗死后,由于具有收缩功能的心肌细胞坏死或功能抑制,代偿性交感神经功能过度亢进,原有的冠状动脉血流储备进一步下降,以及急性血流动力学改变,导致心肌收缩力急剧下降以及心排量快速下降,从而导致急性心力衰竭的发生。心肌梗死一段时间后,由于存活心肌细胞的代偿肥大,心肌细胞的顿抑或冬眠,心肌成纤维细胞的增生,炎症因子的表达,神经内分泌系统(肾素血管紧张素系统等)的过度激活,导致心脏重构甚至心肌凋亡,从而导致慢性心力衰竭的发生发展,甚至导致缺血性心肌病的形成。总的来说,冠脉狭窄与缺血、心肌细胞死亡、心脏重构、神经体液内分泌情况是影响STEMI长期预后的决定因素[3,4,6]。冠状动脉初始狭窄的模式是动脉粥样硬化斑块的发生与发展,由脂质的沉积,至斑块形成,进而形成固定狭窄,最终斑块破裂导致血小板聚集和血栓形成。而介入治疗后再狭窄在组织病理学上并不同于原先的动脉粥样硬化病变。在原来的动脉粥样硬化的基础上,多种机制参与了再狭窄的病理生理过程。目前研究多认为,冠状动脉在PCI术后再狭窄实质上是局部血管机械性损伤以后的一种过度和异常修复,特别是内皮细胞的凋亡与增殖失去正常平衡,最终导致支架内血管腔的丢失[7,9]。基础研究发现,血管内皮是血管内表面的单细胞层,它与血管张力调节、防止血管形成、调节平滑肌细胞生长、免疫应答密切相关,内皮受损伤后修复与内皮祖细胞的生成、定植、分化密切相关[10]。临床研究也发现,冠心病支架治疗后血浆醛固酮水平与支架再狭窄密切相关,血浆醛固酮水平预测支架再狭窄因素,也可能是潜在的治疗目标之一[11]。醛固酮受体拮抗剂在防治冠心病心力衰竭中有明确疗效。大规模荟萃分析提示醛固酮受体拮抗剂在心肌梗死和心力衰竭患者中,可预防心源性猝死及心血管事件,我国急性心肌梗死治疗指南与心力衰竭诊断治疗指南均提倡在冠心病合并心力衰竭中使用醛固酮受体拮抗剂,我国2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》指出,在STEMI后LVEF小于0.4,有心功能不全表现,且无禁忌症患者应在ACEI的基础上使用醛固酮受体拮抗剂[5,12,13]但是否所有急性心肌梗死患者都应该使用醛固酮受体拮抗剂则仍存在争议[14]。在严格筛选的基础上,连续监测血清钾和肾功能,并对病人进行含钾食物的健康教育中,小剂量醛固酮受体拮抗剂对冠心病并心力衰竭患者是安全的[15]。二、研究目的我们以初次发病的急性ST抬高性心肌梗死(Acute ST elevation myocardial infarction,Acute STEMI)并行急诊介入治疗的患者为研究对象,在规范的抗凝、抗血小板聚集、调脂稳定斑块等冠心病二级治疗的基础上,在观察组加用醛固醛受体拮抗剂(安体舒通)口服,旨在了解醛固酮受体拮抗剂在无明显心力衰竭的STEM I患者对心脏功能的影响,并初步探讨醛固酮受体拮抗剂对冠状动脉再狭窄有无影响。讨论其影响心功能及冠脉相关机制。三、研究方法3.1实验分组:纳入标准:(1)首次起病的并于起病12小时内行介入治疗的急性ST段抬高性心肌梗死患者,其诊断符合国际、国内指南急性心肌梗死通用定义[5,11];(2)所有冠状动脉介入手术实际操作者均为同一手术医生及其团队;(3)手术后病变血管即刻血流TIMI Ⅲ级,即成功实现真正血运重建;(4)决定使用钴基合金雷帕霉素(西罗莫司)或佐他莫司药物洗脱支架,支架选择:微创公司生产的Firebird2,乐普公司生产的GuReater,美敦力公司生产的Endevor Resolute支架。排除标准:(1)排除左主干病变,分叉病变使用双支架或三支架技术,长病变使用超过三个支架(包括三个),非ST抬高性心肌梗死,单纯右室心肌梗死,陈旧性心肌梗死,心源性休克者,反复恶性心律失常患者;(2)肾功能不全者(血肌酐>130umol/L血清肌酐清除率<50ml/min);(3)高血钾(血钾>5.5mmol/L);(4)因其他情况无法规范使用双联抗血小板治疗和规范他汀治疗者;(5)介入手术后出现慢血流或无复流病例,因为本类病人预后欠佳,难以完成长时间随访,再狭窄率与血流情况密切相关且缺乏较好评估方式;(6)急性心肌梗死后LVEF小于0.4且有明显心功能不全,必须使用醛固酮受体拮抗剂者,避免因入选对照组无法合理使用醛固酮受体拮抗剂者及利尿剂。退出机制:(1)患者或家属不同意继续参加临床研究;(2)患者出现明显心力衰竭并且超声心动图提示心室射血分数小于或等于0.4,住院期间病情加重必须使用主动脉内球囊反搏或其他左心辅助装置;(3)患者心力衰竭加重、低血压或其他病情加重无法继续参加研究;(4)患者心力衰竭加重,必须长时间使用利尿剂或增加醛固酮受体拮抗剂用量;(5)患者出现高血钾或肾功能衰竭,必须停用醛固酮受体拮抗剂。签署知情同意书入选试验。将2012年1月至2016年6月收治的符合上述资料的冠心病初次介入治疗的患者按年龄分层随机抽签法进行分组。3.2方法:两组均给予经皮冠脉介入治疗,使用钴合金雷帕霉素药物洗脱支架,并给予冠心病二级预防规范治疗,包括阿司匹灵、氯吡格雷、他汀类调脂药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂等规范治疗,如存在过敏或禁忌改用替代药物。观察组在基础规范治疗上,加用安体舒通20mg/天口服,对照组则仅予冠心病二级预防规范治疗,期间定期复查血钾、血肌酐,防止高血钾及肾功能不全引起不良反应。3.3观察指标:(1)冠状动脉造影(首次、术后1年):ACC/AHA冠脉病变分型、病变支数、罪犯血管、造影再狭窄程度、再狭窄类型(Merhan分型);(2)超声心动图(起病1周、术后1年),测量左室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)等;(3)血脑型钠尿肽(Brain-Type Natriuretic Peptide,BNP),测量起病首次BNP、第七天BNP、一年左右BNP,进行对比。(4)心电图、血清钾、血肌酐(首次、术后1年、随访时有必要随时检查),统计高血钾发生率、肾功能不全率;(5)1年心血管事件、非计划再住院、死亡率等。3.4统计学处理:使用统计软件包SPSS19进行分析。以计量资料用原始数据或自身变化率以均数±标准差(正态分布)表示,对于明显呈偏态分布的计量资料,转换成对数资料后呈正态分布,按对数计量资料进行t检验。计数资料以率表示。两组间均数的比较采用t检验,两组间计数资料比较采用卡方检验,以P<0.05为差异有统计学意义。四、研究结果4.1临床基线资料:观察组(181例入组,实际完成复查造影病例n=159,死亡1例,失访或退出21例)和对照组(190例入组,实际完成病例n=170,死亡2例,失访或退出18例)。两组在年龄、性别、高血压病史、高胆固醇血症史、冠心病家族史、糖尿病史、吸烟史等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。4.2两组初次介入资料:病变支数(例数)、罪犯血管、冠脉病变分型(按ACC/AHA病变分型),按等级资料处理,进行卡方检验,P>0.05,两组间冠状动脉造影基线对比无明显差异。两组均选用钴基合金雷帕霉素(或其衍生物)药物洗脱支架,支架选用品牌根据术中实际情况选用,选用前未进行分组,避免人为因素影响品牌选择,分组后品牌选择按等级资料进行对比,P=0.6>0.05,在支架品牌选择无统计学差异。使用支架个数、支架总长度、支架平均直径,按计量资料处理,给予t检验,两组无统计学差异。手术实际操作者均为同一手术团队,在支架选择、技术操作、策略理念上无明显差异。4.3两组主要观察指标比较:两组心脏功能相关指标对比。经检验,一周及一年LVEF接近正态分布,一周超声心动图提示LVEF差异无统计学意义(P =0.676>0.05),术后一年观察组LVEF明显高于对照组(P=0.008<0.05),有统计学意义。血清脑型钠尿肽(BNP)分散明显,呈偏态分布,转换为对数,第一天两组间血BNP无明显差异。第七天血BNP,剔除失访数据前后P=0.006<0.05及P=0.001<0.05,提示观察组第七天血BNP明显低于对照组。一年血BNP接近正态分布,观察组明显低于对照组,P=0.035<0.05,为进一步检验,予转换成对数,P<0.05。进一步证明观察组BNP低于对照组,差异有统计学意义。一年再次造影,以QCA+肉眼判断,以大于20%再狭窄为可辨认再狭窄,以大于50%再狭窄为有临床意义再狭窄。两组所有再狭窄作为计数资料对比,观察组术后1年所有冠脉可辨认再狭窄率无统计学差异(P=0.167>0.05)。两组有意义再狭窄(大于或等于50%)计数资料对比,观察组再狭窄率低于对照组,P=0.042<0.05,置信区间0.052～2.041,而且P值非常接近0.05,且入组病例数较少,仅为初步趋势。观察组有1例于1年内病情加重死亡,对照组共2例于1年内死亡,无统计学差异(P=0.605),两组再住院率、心血管事件率(P>0.05)。4.4两组患者在治疗期间,仅少量患者咳嗽不能耐受ACEI而替换为ARB,未作进一步统计,观察组1例因阿司匹灵过敏,改用西洛他唑,余无发生规范治疗药物不耐受情况。观察组及对照组均未发现新发高钾血症及肾功能衰竭。可认为对于心功能相对较好,肾功能正常的患者来说,小剂量安体舒通并不增加高钾血症及肾功能不全的发生率。观察组共2例患者因心力衰竭必须调整使用呋噻米及安体舒通用量,对照组共3例因心力衰竭必须调整使用呋噻米及安体舒通用量,共5例患者因心力衰竭调整利尿剂用量无法按计划使用安体舒通,从而退出研究,退出病例两组无统计学差异,P=0.534>0.05。两组未发现因支架内血栓形成而退出研究。五、结论1.急性ST段抬高性心肌梗死无合并心力衰竭的患者,在急诊冠脉介入治疗患者在常规治疗的基础上联合使用小剂量安体舒通,可降低近期血BNP水平及一年血BNP水平,一年LVEF回升较好,可能有利于左室功能的恢复,减少心力衰竭的发生。2.对于肾功能正常的患者,密切观察下,小剂量安体舒通并不增加肾功能衰竭和高钾血症的发生率。3.结合既往研究,血浆醛固酮水平与支架再狭窄相关,本研究使用醛固酮拮抗剂患者再狭窄率较低,但未达统计意义,可能是潜在治疗冠脉支架再狭窄的方法之一。