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长久以来，人们已经明确在社交和实验状况下摄入乙醇能够对情绪状态、社交认知以及躯体感觉产生影响。急性摄入乙醇和鼻饲给予催产素能够对情绪、社交认知和行为表现产生相同的效应，这一过程主要是通过作用于人脑内部边缘系统和前额叶皮质，产生对基于共情的利他行为的增强效应（这些行为包括帮助动机、信任、慷慨以及品德高尚等）。近年来随着脑影像技术的发展，一些人脑影像学研究显示酒精依赖的产生和慢性疼痛过程可能也分享共同的机制，该机制涉及到对杏仁核与内侧前额叶皮质之间的相互作用的调节。内侧前额叶皮质(mPFC)由边缘前皮质（PrLC）、边缘下皮质（ILC）和前扣带回（ACC）三个亚区组成，在疼痛信息的调控和整合中发挥重要作用。近期，我们实验室发现mPFC参与调节同笼大鼠之间的疼痛共情现象，即一只大鼠与处于疼痛状态的同笼大鼠社交30分钟后，其机械性痛敏感性和脊髓伤害性反应均显著增强。以上结果表明mPFC是大脑中能够从认知和情绪层面参与调节疼痛感受的关键脑区之一。至于乙醇在中枢神经系统中的作用效应，一些体外电生理实验显示乙醇能够促进GABA、多巴胺、血清素以及内源性阿片等递质的释放，抑制谷氨酸递质活性，从而使得个体的行为表现发生改变。乙醇能够作用于GABA能递质系统增强GABA的释放，从而产生抗焦虑、镇静催眠、认知障碍以及运动失调等效应。然而，乙醇对疼痛感受的影响却充满争议。一方面，全身系统性给予乙醇后能够产生镇痛效应，另一方面经相同途径给予乙醇或脑室微量注射乙醇也能导致痛觉过敏现象的出现。人体和动物实验分别证明急性摄入酒精后能够显著增加前额叶皮质血流量和c-Fos蛋白的免疫阳性反应。此外，系统性给予乙醇所产生的行为学效应在mPFC的正常功能遭到干扰破坏时被显著逆转。然而，乙醇在mPFC的直接作用效应还不清楚。鉴于以上背景，本实验拟采用特定脑区微量注射给药的手段来研究乙醇在mPFC的直接作用效应。 主要研究结果如下： 结果一：内侧前额叶皮质微量注射乙醇对痛敏感性的影响 相对于对照组（人工脑脊液，artificial cerebrospinal fluid，ACSF），双侧边缘前皮质和边缘下皮质微量注射乙醇（ethanol，20 mM，总体积0.5μl）均能够显著降低正常大鼠双侧后足的机械性刺激缩足反应阈值（paw withdrawal mechanical threshold, PWMT），表明双侧后足机械性痛敏感性增强。边缘前皮质和边缘下皮质微量注射乙醇后对其产生效应进行时程观测显示乙醇诱导的机械痛敏感性增强在微量注射后1、2小时达到峰值，在24小时时恢复一半，48小时时完全恢复。然而，在边缘前皮质和边缘下皮质微量注射同样浓度和体积的乙醇后，大鼠双侧后足热刺激缩足反应潜伏期（paw withdrawal thermal latency, PWTL）在注射后1小时、4小时以及8小时与ACSF组相比无统计学差异。 为了进一步确认内侧前额叶皮质微量注射乙醇所产生的效应是否具有脑区特异性，我们选择运动皮质作为位置对照。双侧运动皮质微量注射乙醇或者人工脑脊液均不对机械性和热刺激痛敏感性产生影响。 结果二：GABAA受体参与介导内侧前额叶皮质微量注射乙醇诱导的痛敏感性增强现象。 为了进一步研究内侧前额叶皮质微量注射乙醇所产生效应的潜在机制，我们把目光放在了GABAA受体上。相比于ACSF组，双侧边缘前皮质微量注射蝇蕈醇（Muscimol，选择性GABAA受体激动剂，5mM，总体积0.5μl）能够模拟出用同样方式注射乙醇所产生的效应(***P<0.001，Muscimol组与ACSF组分别在处理后1小时、2小时和4小时相比)。Muscimol和ACSF组相比，在边缘前皮质微量注射后1小时、4小时以及8小时对基础热刺激痛敏感性的影响无统计学差异。此外，双侧边缘前皮质微量注射Ethanol+Bicuculline（Bic，荷包牡丹碱，选择性GABAA受体拮抗剂，20μM，混合后总体积0.5μl）或Muscimol+Bicuculline混合液能够完全逆转同一部位单独注射ethanol或muscimol所引发的双侧后足机械性痛敏感性增强效应(＃P<0.05，Ethanol+Bic组与Ethanol组比；##P<0.01，Muscimol+Bic组与Muscimol组比)。最后，双侧边缘前皮质单独微量注射Bicuculline（20μM，总体积0.5μl）对基础机械性痛刺激阈值和热刺激缩足反应潜伏期均无明显作用。 结果三：双侧内侧前额叶皮质微量注射乙醇或蝇蕈醇能够增强蜜蜂毒诱导的脊髓伤害性反射。 为了进一步证实边缘前皮质微量注射乙醇诱导的疼痛易化现象，我们把大鼠分成4组，分别为正常无处理组、边缘前皮质微量注射ACSF组、边缘前皮质微量注射Ethanol组以及边缘前皮质微量注射Muscimol组，每组实验动物数量均为6只。边缘前皮质分别微量注射ACSF、ethanol或muscimol30分钟后，各组每只老鼠均接受足底注射蜜蜂毒，并观测记录1小时内的自发缩足次数。Ethanol组和Muscimol组大鼠接受足底蜜蜂毒注射后1小时内总的自发缩足反应次数明显多于ACSF组(Ethanol组与ACSF组比较，*P<0.05；Muscimol组和ACSF组比较，###P<0.001)。 结论： 1.双侧边缘前皮质和边缘下皮质微量注射乙醇能导致双侧后足机械性痛敏感性增强，持续超过24小时，然而却不影响热刺激痛敏感性。在运动皮层微量注射乙醇不能产生类似的效应，表明乙醇的效应具有脑区特异性。 2.边缘前皮质微量注射muscimol能够模拟出同位置微量注射乙醇对疼痛敏感性的影响，然而同时给予bicuculine能够完全逆转ethanol和muscimol的作用。 3.双侧边缘前皮质微量注射ethanol或 muscimol能够使得足底注射蜜蜂毒的大鼠脊髓伤害性反应显著增强。