目的:为了探讨焦炉作业工人多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs）暴露与DNA氧化损伤的关系,本研究采用串联中介效应模型,分析PAHs暴露、外周血S-腺苷高半胱氨酸水解酶（S-adenosylhomocysteine hydrolase,SAHH）活性、8-羟基鸟嘌呤糖苷酶（8-Oxoguanine DNA Glycosylase,OGG1）甲基化及DNA氧化损伤之间的关系,拟为PAHs化合物致癌的表观遗传学机制研究提供依据。方法:选择焦化厂焦炉作业工人303人作为研究对象,基本情况以问卷调查的方式进行收集。采集工人晨尿,采用高效液相-荧光检测法（High performance liquid chromatography-fluorescence detection,HPLC-FLU）测定尿中4种PAHs代谢物:2-羟基萘（2-hydroxynathalene,2-NAP）、2-羟基芴（2-hydroxyfluorene,2-FLU）、9-羟基菲（9-hydroxyphenanthrene,9-PHE）和1-羟基芘（1-hydroxypyrene,1-OHP）作为PAHs内暴露指标,高效液相-电化学法（High performance liquid chromatography-electrochemical detection,HPLC-ECD）测定尿中8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxydeoxyguanosine,8-OHdG）的浓度,作为DNA氧化损伤的指标;采集工人外周静脉血,用高效液相-紫外色谱法（High performance liquid chromatography-ultraviolet detection,HPLC-UV）检测血浆中S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine,SAM）和S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine,SAH）含量,以SAM/SAH代表SAHH的活性;焦磷酸测序法（Pyrosequencing）检测外周血OGG1基因四个位点（分别距5’端第一个外显子106bp、121bp、126bp和142bp）甲基化水平。运用多重logistic回归和多元线性回归分析PAHs暴露、SAHH活性、OGG1甲基化及DNA氧化损伤之间的关系。采用趋势性检验和限制性立方样条（Restricted cubic spline,RCS）分析自变量与因变量之间的剂量反应关系。运用串联多元中介效应模型（The Serial Multiple Mediator Model）探讨SAHH活性和OGG1甲基化在PAHs暴露致DNA氧化损伤中的串联中介作用。结果:1.以尿中1-OHP水平四分位数（Quartile,Q）,将研究人群分为四组（Q1、Q2、Q3和Q4）进行基本情况描述。不同1-OHP水平组间,性别、年龄及另外三种代谢物分布均存在显著差异（P<0.05）。1-OHP Q4组主要为男性,年龄较其他组年轻,中位数为39（31-44）岁。随着1-OHP浓度上升,2-FLU和9-PHE均有逐渐升高的趋势;但SAHH活性、8-OHdG浓度、OGG1基因四个位点甲基化水平及位点均值在不同1-OHP组间无统计学差异（P>0.05）。2.校正性别、年龄、文化水平、吸烟、饮酒、供暖方式后及其他三种代谢物后,多重logistic回归分析发现尿中1-OHP水平与8-OHdG浓度呈正相关。1-OHP Q3组发生高浓度8-OHdG的风险比Q1组升高了1.38倍（OR=2.38,95%CI:1.02⁴.77）。将尿中8-OHdG经对数转换后进行多元线性回归,发现1-OHP水平每升高一个单位,8-OHdG浓度增加0.115（95%CI:0.007⁰.223）。RCS曲线显示:在1-OHP水平P₅-P₇₅（0.018⁰.106μg/mmol）内,尿中8-OHdG浓度随着1-OHP水平的升高而升高(P_overall=0.033,P_{non-linearity}=0.017)。说明PAHs暴露是DNA氧化损伤的危险因素,且存在一定的剂量反应关系。但未观察到2-NAP、2-FLU和9-PHE与DNA氧化损伤的关系。3.在调整了性别、年龄、文化水平、吸烟、饮酒、供暖方式后及其他三种代谢物后,焦炉工人尿中1-OHP水平对血浆中SAHH活性有显著的影响。1-OHP Q4组和Q2组SAHH活性升高的风险较Q1组明显降低,分别是Q1组的0.27（95%CI:0.11⁰.71）和0.46（95%CI:0.22⁰.98）倍,即分别降低了0.73、0.54倍。线性回归模型分析结果与logistic回归分析结果一致,1-OHP水平每升高一个单位,SAHH活性水平降低0.44（95%CI:-0.84^-0.40）。趋势性检验和RCS曲线均显示尿中1-OHP水平与SAHH活性存在良好的剂量反应关系,即1-OHP水平浓度越高的组,越容易发生SAHH活性降低。但未发现2-NAP、2-FLU和9-PHE与SAHH活性之间存在统计学意义。4.logistic回归分析发现尿中1-OHP水平与OGG1位点4甲基化和位点甲基化均值呈正相关。调整所有混杂因素后,1-OHP Q4组发生OGG1位点4高甲基化及位点均值高甲基化的风险分别比Q1组升高了1.84、1.44倍,OR值分别为2.84（95%CI:1.12⁷.21）、2.44（95%CI:1.00⁶.02）。2-NAP水平与OGG1位点1甲基化关系密切,调整所有变量后,2-NAP水平Q2、Q3、Q4组发生OGG1高甲基化的风险较Q1组分别降低了0.58、0.70、0.61倍,OR值分别为0.42（95%CI:0.21⁰.86）、0.30（95%CI:0.14⁰.67）、0.39（95%CI:0.17⁰.92）。将OGG1各位点甲基化水平标准化后,进行对数转换,用线性回归模型再次分析,结果与logistic回归分析一致。由此说明2-NAP水平降低和1-OHP水平升高均可引起OGG1甲基化水平升高。趋势检验和RCS分析均未发现存在剂量反应关系。5.校正性别、年龄、文化水平、吸烟、饮酒、供暖方式后,SAHH活性Q4组发生OGG1位点（1、2、4）高甲基化及位点甲基化均值高甲基化的风险分别是Q1组的0.36（95%CI:0.18⁰.74）、0.31（95%CI:0.16⁰.68）、0.41（95%CI:0.20⁰.84）和0.32（95%CI:0.16⁰.65）倍,分别比Q1组降低了0.64、0.69、0.59和0.68倍。多元线性回归模型分析发现SAHH活性每升高一个单位,OGG1位点（1、2、4）甲基化水平及位点甲基化均值分别降低0.026（95%CI:-0.047^-0.005）、0.023（95%CI:-0.042^-0.004）、0.022（95%CI:-0.037^-0.007）及0.032（95%CI:-0.045^-0.019）,与logistic分析结果一致。RCS曲线显示在SAHH活性在P₅-P₇₅（0.250².000）范围内,OGG1甲基化水平随SAHH活性升高而降低。提示SAHH活性与OGG1甲基化水平呈负相关关系,且具有良好的剂量反应关系。6.调整所有混杂因素后,线性回归分析结果显示,SAHH活性与8-OHdG水平密切相关,SAHH活性每升高1个单位,8-OHdG浓度升高0.130（95%CI:0.025⁰.228）。说明SAHH活性是8-OHdG的危险因素。Logistic回归分析结果相同,SAHH Q4组发生8-OHdG浓度升高的风险是Q1组的4.73（95%CI:1.94¹1.55）倍。同时发现SAHH活性与8-OHdG浓度存在剂量反应关系,在SAHH活性在P5-P75（0.250-2.000）范围内,随着SAHH活性升高,8-OHdG浓度逐渐增加(P_overall=0.001,P_{non-linearity}=0.001)。7.采用logistic回归分析OGG1甲基化与8-OHdG的关系,发现校正所有混杂因素后,OGG1位点2和位点4甲基化水平与尿中8-OHdG具有显著性影响。OGG1位点2高甲基化组发生8-OHdG浓度升高的风险是低甲基化组的0.46（95%CI:0.25⁰.84）倍,即降低了0.54倍。OGG1位点4甲基化水平与尿中8-OHdG的关系则相反,OGG1位点4高甲基化组发生8-OHdG浓度升高的风险比低甲基化组升高了1.26倍,OR值为2.26（95%CI:1.22³.16）。线性回归分析发现OGG1位点4甲基化水平每升高一个单位,8-OHdG浓度增加0.217（95%CI:0.050⁰.384）,但未发现位点2甲基化水平与8-OHdG的关系。RCS曲线均未发现OGG1三个位点甲基化水平及位点均值甲基化水平与8-OHdG的剂量反应关系。8.采用串联多元中介效应模型进一步分析发现SAHH活性和OGG1甲基化在1-OHP与8-OHdG关系中存在正向的串联中介作用,说明PAHs致DNA氧化损伤的作用可能部分是由SAHH活性和OGG1甲基化的串联介导的。结论:焦炉工人PAH职业暴露致DNA氧化损伤可能部分是由SAHH活性和OGG1甲基化的串联中介作用介导的。