Fascaplysin是一种从海绵中发现的海洋天然产物，因其具有较强的抗肿瘤活性而备受关注。它除了可以通过促进细胞凋亡、抗血管生成和调节代谢来抑制肿瘤生长，还可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)来发挥抗肿瘤作用。但是由于自身较强的毒副作用，限制了Fascaplysin的临床应用，因此寻找高效、选择性高、低毒的Fascaplysin衍生物具有一定的研究价值。　　本课题以Fascaplysin为先导化物设计并合成了三类以四氢-β-咔啉为骨架结构的非平面Fascaplysin衍生物，并对这些化合物进行了生物活性实验和计算机模拟实验，期望能获得高效、低毒且能够特异性抑制CDK4的Fascaplysin 衍生物。其主要研究内容如下：首先通过反合成分析获得合理的设计路线，合成目标化合物25个，然后利用 1H-NMR、13C-NMR以及ESI-MS对化合物结构进行了确认。化合物a2，a3，a7，b7经过了X-单晶衍射的验证；同时用Diamond 软件和 Gussian软件对化合物进行相关的晶型解析和DFT计算。随后用MTT法测定了化合物对A549、HeLa、HepG-2和WI38的细胞增殖抑制活性，测定的结果是：a类和b类化合物对Hela细胞株敏感性强于其它细胞株，其中尤以化合物a7(IC50=2.91±0.76μM)和b7(IC50=4.71±0.70μM)最为突出，c类化合物c4对A549的细胞增殖抑制活性最好为12.44±1.35μM，25个化合物对正常细胞WI38的毒性较对照品fascaplysin低；细胞周期和凋亡结果显示：Fascaplysin及目标化合物a7分别呈现S期阻滞和G2期阻滞；化合物a7能对A549细胞具有一定的诱导凋亡作用。最后分子子对接与动力学模拟实验结果显示: 目标化合物及对照品Fascaplysin能进入受体活性腔与关键氨基酸形成疏水作用和氢键作用，复合物体系在模拟的环境中能稳定存在。基于以上研究，这类化合物中a7，b7值得继续探究并且有希望成为新型的CDK4抑制剂。