阿托伐他汀钙是新一代羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类降血脂药)。阿托伐他汀钙既能降低胆固醇,又能降低甘油三酯,其作用远比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。口服10mg/d可使低密度脂蛋白胆固醇降低40%;20～40mg/d可使甘油三酯下降30%,并可减少冠心病临床事件和降低冠心病死亡率。 本论文主要进行了阿托伐他汀钙的合成工艺研究,合成阿托伐他汀钙主要有线性和会聚两种策略,会聚的合成策略较为实用。分别对4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(主环)和(4R,6R)-6-胺乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(侧链)的合成进行了综述,认为从丙二酸合成母环和L-苹果酸合成侧链较为方便。讨论了具体的各步反应机理利反应条件的优化。分别合成山土环和侧链,再将它们进行Paal-Knorr’s缩合得到缩合物固体,在脱保护基后得到阿托伐他汀钠,再用醋酸钙成钙盐。文献总收率为7.56%(以主环计),实验室收率为9.35%。 在主环的合成中,合成了噻唑催化剂用于Stetter反应,并对此反应进行了优化,降低了催化剂的用量。主环收率16.4%,与文献报道16.8%相当。土环合成中有一中间体4-异丁酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁炕-4,6-二酮(ATS-2)不稳定,对收率和质量都有很人的影响,改进工艺将ATS-2碱水解得到固体4-甲基-3-羰基丁酸钠。 在侧链的合成中用自制的硼烷还原L-苹果酸二甲酯得到(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯,再经过磺酰化,氰基取代制得关键中间体(R)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯。为了延长两个碳原子,侧链的合成中还需要两个低温反应,以及强碱二异丙胺基锂和选择性还原β-羟基酮为顺1,3-二醇的甲氧基二乙基硼,此两试剂无国产化供应,且价格较贵,实验室合成了此两试剂,用于合成效果很好。为了进行质量控制,单独合成出关键中间体(4S,6R)-6-氰甲基-2,2-_二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(ATS-8的差向异构体),经过高效液相-质谱确证,合成的侧链光学纯度较高,重结晶后无手性异构体。侧链文献收率50.2%,实验室收率57.5%。 缩合反应研究了主环和侧链投料比,从1:1.3降至1:l,提高了缩合水解成盐的收率,从文献报道的45%提高至57%。 经过元素分析,核磁共振,红外,质谱,热重分析,水分分析,合成的阿托伐他汀钙与结构符合。氢谱数据与文献报道一致。比旋度与文献报道相符。