【摘 要】
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流感在全球范围内造成重大的公共卫生和经济负担。流感疫苗是目前预防和控制其流行的最有效方法。季节性流感疫苗保护效力有限、制作工艺复杂、耗时长,并存在安全性问题。因此,急需针对甲型和乙型流感病毒产生长期保护作用,同时可以大规模生产的通用流感疫苗（UIV）。目前,易于生产并精准靶向关键位点的表位疫苗可能是开发安全有效UIVs有希望的策略。表位疫苗开发的关键环节是表位的选择,多种表位组合可以增强疫苗保护的
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流感在全球范围内造成重大的公共卫生和经济负担。流感疫苗是目前预防和控制其流行的最有效方法。季节性流感疫苗保护效力有限、制作工艺复杂、耗时长,并存在安全性问题。因此,急需针对甲型和乙型流感病毒产生长期保护作用,同时可以大规模生产的通用流感疫苗（UIV）。目前,易于生产并精准靶向关键位点的表位疫苗可能是开发安全有效UIVs有希望的策略。表位疫苗开发的关键环节是表位的选择,多种表位组合可以增强疫苗保护的广谱度。由于表位分子量小,免疫原性低,因此需要搭载至合适的载体以增强免疫原性。诺如病毒P颗粒（NoV P particle）稳定性高,生产成本低,并且其表面三个环状区的空间结构有利于外源抗原的呈递和多价嵌合疫苗的设计。因此,诺如病毒P颗粒有作为理想的抗原或者表位递送载体的潜力。本研究旨在设计一种新型多表位免疫原,将UIV常用靶点的优势线性表位搭载至诺如病毒P颗粒的环状区,期待开发具有强大免疫原性和保护性的候选免疫原,为新一代基于表位的UIV研发奠定理论基础。在本研究中,我们筛选了3个潜在的候选表位:1)H16:实验室前期筛选出的可诱导广谱中和抗体反应的H3N2 HA2（90-105）线性表位。2)M2e:基于H3N2M2e（2-24）表位的疫苗主要通过抗体Fc介导的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）进行保护。除两个氨基酸残基外,其余位置氨基酸在H3N2中的保守性均超95%。3)NP9:NP（418-426）表位可以引起毒性T细胞反应。首先,我们将H16、M2e、NP9以单独或多表位组合的方式插到诺如病毒P颗粒的环状区,通过大肠杆菌表达体系,分别制备H16-PP、M2e-PP、NP9-PP和HMN-PP纳米颗粒免疫原。SDS-PAGE、DLS和TEM证实了蛋白的分子量、纯度、大小以及结构。其次,为了评价这些纳米颗粒的免疫原性,将免疫原辅以铝佐剂,以3:1的体积比充分混匀后对小鼠进行皮下免疫,免疫剂量为30μg/200μL/只,共免疫三次,免疫间隔两周。结果表明,H16-PP、M2e-PP、NP9-PP和HMN-PP均诱导显著的表位特异性抗体（抗体滴度为约2.98×10~4～1.96×10~5）,抗体水平在小鼠体内稳定存在3个月。H16-PP和HMN-PP诱导的抗体血清对H3N2和B型流感病毒具有较强的中和活性(H16-PP ID50:76.7～693.3;HMN-PP ID50:43.3～346.7)。M2e-PP和HMN-PP所诱导的抗体血清对H3N2病毒株可产生明显的ADCC活性。NP9-PP和HMN-PP诱导高水平的CTL效应。使用A/Hong Kong/2671/2019（H3N2）毒株开展的攻毒保护性评价表明,HMN-PP对H3N2的致命感染具有一定程度的保护作用。综上所述,我们成功构建了以诺如病毒P颗粒为载体的基于甲型流感病毒HA2、M2e和NP优势表位的免疫原,并进行了免疫原性以及保护性评价。本研究验证了表位结合诺如病毒P颗粒载体技术的可行性,也为后续UIV的开发提供参考。
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