【摘 要】
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目的环境中的镉（Cadmium,Cd）主要通过大气、土壤、水体或由生物和农作物的生物蓄积作用,经食物链进入人体内,引起镉中毒。肾脏作为主要蓄积器官对于急慢性镉暴露都十分敏感。镉是公认的促炎毒物,但其导致肾毒性和炎症反应的具体机制还有待阐明。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3,NLRP3）的活化在急性和慢性肾脏疾病中得以证实,但其活化是否参与镉
【基金项目】
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广东省重点领域研发计划项目“食用色素及包装材料的危害识别与风险评级技术’,（2019B020210002）； 国家自然科学基金:IncRNA MALATl通过miR-155/Smad5调控BMSCs成骨分化在镉所致骨质疏松中的作用机制研究（No.8187120072）；
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目的环境中的镉（Cadmium,Cd）主要通过大气、土壤、水体或由生物和农作物的生物蓄积作用,经食物链进入人体内,引起镉中毒。肾脏作为主要蓄积器官对于急慢性镉暴露都十分敏感。镉是公认的促炎毒物,但其导致肾毒性和炎症反应的具体机制还有待阐明。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3,NLRP3）的活化在急性和慢性肾脏疾病中得以证实,但其活化是否参与镉引起的肾脏炎症反应仍不清楚。金丝桃苷具有抗炎和抗氧化等多种药理作用,提示其在防治镉中毒方面具有良好的应用前景。本课题旨在探讨NLRP3炎症小体在镉引起肾毒性中的作用及机制,并探讨金丝桃苷的干预作用及机制,从而为深入阐明镉损害机制提供科学依据,为镉中毒防治对策提供理论支持。方法1、选择我国南方某环境镉污染地区为主要调查地区,调查研究对象人口学特征资料,检测研究对象尿镉（Urine cadmium,UCd）水平、测定血生化指标及血清NLRP3含量及炎症因子水平。2、利用人肾近端肾小管上皮细胞（Renal proximal tubule epithelial cells,RPTEC）和SD雌性大鼠建立体外和体内镉暴露模型,检测细胞炎症因子、NLRP3炎症小体活化情况、氧化应激状态及MAPK/NF-κB信号通路的变化;通过si-NLRP3干扰和NLRP3敲除鼠实验,观察抑制NLRP3分子后对镉致肾脏炎症反应的影响。采用ROS清除剂和信号通路相关抑制剂处理后,检测NLRP3炎症小体的活化情况;3、应用金丝桃苷与镉共同处理RPTEC/TERT1细胞及C57BL/6雌性小鼠,检测细胞炎症因子、NLRP3活化情况、氧化应激状态、MAPK/NF-κB信号通路的变化;结果1、长期镉暴露人群中,与对照组相比,中、高暴露组研究对象尿液N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶（Urine N-acetyl-β-D-glucosaminidase,UNAG）含量显著增加（P＜0.01）,高暴露组血清NLRP3和IL-1β水平增加（P＜0.05）;尿NAG水平与尿镉水平呈正相关（P＜0.05）,血清NLRP3和IL-1β水平分别与尿镉和尿NAG水平呈正相关（P＜0.05）。2、在体外,镉（≥10μM）显著降低RPTEC/TERT1细胞活力。动物实验中,25、50及100mg/l经饮水给予镉大鼠16周后导致肾功能损伤。镉处理显著增加RPTEC/TERT1细胞和肾脏组织炎症因子水平（IL-1β、IL-18和TNF-α）（P＜0.05）,上调NLRP3炎症小体相关分子的表达（P＜0.05）,增加ROS的产生（P＜0.05）,并激活MAPK/NF-κB信号通路;反向验证实验中,加入si-NLRP3处理及利用NLRP3敲除鼠可明显抑制镉致肾脏NLRP3炎症小体的活化及炎症反应;使用MAPK/NF-κB信号通路相关抑制剂与镉处理RPTEC/TERT1细胞后,与镉处理组相比,NLRP3蛋白表达下调（P＜0.05）。使用ROS清除剂与镉处理RPTEC/TERT1细胞后,MAPK/NF-κB信号通路受到抑制,IL-1β及IL-18表达下降（P＜0.05）,NLRP3炎症小体相关分子表达减少（P＜0.05）。3、体外结果,金丝桃苷（≤200μM）对细胞活力不产生显著影响;体内结果,25、50mg/kgbw金丝桃苷灌胃12周可显著改善镉处理致小鼠肾损伤;体外和体内结果均显示,与镉处理组相比,金丝桃苷干预组炎症因子（IL-1β、IL-18和IL-6）表达水平下降（P＜0.05）、NLRP3炎症小体相关分子表达下调（P＜0.05）、ROS生成减少（P＜0.05）及MAPK/NF-κB信号通路被抑制。结论1、长期镉暴露人群肾功能损伤与镉负荷呈正相关,且NLRP3炎症小体和相关IL-1β水平与镉诱导的肾损伤呈正相关。体外和体内实验表明,NLRP3炎症小体在镉致肾损伤中发挥重要作用;镉通过ROS/MAPK/NF-κB通路激活NLRP3炎症小体引起炎症反应并致肾损伤;2、金丝桃苷可通过抑制ROS/MAPK/NF-κB通路抑制NLRP3激活,减轻镉处理致肾脏炎症反应和肾损伤。
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