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CHIP（C-terminal Hsc70-interacting protein）或者称为STUB1（STIP1homologyand U-Box containing protein1）是一个U-box类的泛素连接酶。CHIP调控许多底物泛素蛋白酶体途径的降解，并在肿瘤的增殖、迁移、免疫系统的调节以及神经退行性疾病中发挥重要作用。我们前期研究发现CHIP能够在体外调控成骨细胞的活性，然而，CHIP对骨发生及骨重塑的作用，尚未有报道。本文主要研究CHIP对骨发生的调控作用，并对机制进行探讨。对小鼠骨表型进行分析，我们发现Chip敲除小鼠骨量降低，破骨细胞数量和活性增加。我们进一步对分子机制的探索发现，TRAF6是CHIP新的底物，在Chip敲除的破骨细胞中，TRAF6的蛋白量水平增加，RANKL诱导的磷酸化IKKα/β及IκBα增强，p65的核定位蛋白增多，NF-κB信号通路持续激活，破骨细胞的活性增加，进而导致Chip敲除小鼠的骨吸收增强以及骨量的降低。因此，在破骨细胞中，CHIP通过降解TRAF6，抑制NF-κB信号通路，在破骨细胞的形成、分化及骨吸收中起到重要的调控作用。另外，我们的研究还发现Chip敲除的小鼠的骨形成速率降低，成骨细胞的活性减弱。这提示，CHIP在骨形成中也起调控作用。因此，我们的研究揭示CHIP在骨发生及骨重塑中的重要作用，为治疗骨质疏松提供了新的药物靶点。TRAF6介导的NF-κB信号通路在肿瘤血管的生成以及肿瘤生长中也起重要作用。我们发现在HepG2细胞中，IL-1β促进了CHIP与TRAF6的内源结合。CHIP通过泛素化降解内源TRAF6，抑制IL-1β引起的IKKα/β及IκBα磷酸化，进而抑制NF-κB的转录活性，最终抑制了NF-κB信号通路下游与炎症癌症相关基因的表达。过表达CHIP抑制了肝癌细胞HepG2的增殖及克隆形成。我们的发现提示在肝癌细胞中CHIP是一个新发现的肿瘤抑制因子。