【摘 要】
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有氧呼吸的有机体不可避免地要遭受活性氧(ROS)的攻击。当大量ROS产生超过机体抗氧化系统的处理能力时,机体将处于氧化应激状态,进而造成DNA、RNA、脂质、蛋白质等生物大分子
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有氧呼吸的有机体不可避免地要遭受活性氧(ROS)的攻击。当大量ROS产生超过机体抗氧化系统的处理能力时,机体将处于氧化应激状态,进而造成DNA、RNA、脂质、蛋白质等生物大分子的氧化损伤。其中DNA对活性氧特别敏感,并且DNA上的鸟嘌呤(G)较其他碱基更容易被氧化,形成氧化损伤标志物8-羟基鸟嘌呤(8-oxoG),这种损伤会引起DNA在复制时产生G:C到T:A的突变,因此具有高度的基因毒性。为维持基因组的保真性和稳定性,在哺乳动物体内存在着8-oxoG DNA糖苷水解酶1(8-oxoguanine DNA glycosylasel 1,OGG1),可识别8-oxoG并与之结合,通过碱基切除修复(base excision repair,BER)途径对其进行修复。基因组中的8-oxoG似乎应该及时得以修正,但令人惊奇的是,OGG1的修复功能在高度氧化的细胞环境下会暂时失活,只有当细胞内氧还平衡重建后,OGG1才能重新恢复BER的功能。另外,有文献报道氧化应激条件下DNA上8-oxoG的生成并不是随机的,富含GC的区域(如启动子区)可作为一个氧化池及包含多个相邻鸟嘌呤位点的5’端,通常是氧化的优先靶点。转录因子NF-κB广泛参与多种基因转录的调控,与免疫反应、炎症基因表达高度相关。ROS是影响NF-κB激活的重要因素。对ROS如何调控NF-κB活性的研究主要集中在其对NF-κB翻译后修饰中的作用,但这并不能完全解释ROS引起NF-κB转录活性发生变化的现象。在我们前期工作中发现,氧化应激条件下OGG1与转录因子NF-κB存在于同一转录复合物中。那么ROS引起NF-κB转录活性发生变化,不能完全被翻译后修饰作用解释的原因,可否是由于OGG1的参与呢?即在氧化应激条件下失去BER活性的OGG1识别及结合NF-κB位点上或者是NF-κB位点邻近的启动子区上形成的8-oxoG,进而调节NF-κB的活化呢?为了研究上述问题,我们利用促炎细胞因子TNF-α刺激细胞,诱导细胞内ROS水平的快速升高。进而开展OGG1的干涉、染色质免疫沉淀技术等一系列实验。实验结果显示TNF-α可诱导炎性条件下的氧化应激模型。在氧化应激条件下OGG1参与了NF-κB驱动的炎症因子的表达上调,并且OGG1与NF-κB趋势相同同样富集于炎症基因启动子区。进一步将OGG1干涉,发现OGG1影响NF-κB的转录活化。本研究为深入揭示OGG1与NF-κB之间相互作用的分子机制奠定基础。本研究潜在的转化意义在于,为在治疗措施中有效地将阻断OGG1与NF-κB相互作用作为靶点提供有益思路。
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