【摘 要】
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目的:非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括两个不同的病理状态,单纯性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。近年来,NAFLD的发病率呈上升趋势,但是潜在的NAFLD发病机制尚未清楚。本研究对NAFLD病人进行分析,从而挖掘出与NAFLD的进展和预后密切相关的基因,筛选出治疗性药物,并进行实验验证。方法:在第一部分中,我们下载得到四个NAFLD队列和肝癌的芯片数据。随后,我们将两个疾病
【基金项目】
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国家重点研发计划资助（2018YFC1106400;2018YFA0108200）； 国家自然科学金（31972926）； 广东省自然科学基金项目（2014A030312013;2018A030313128）； 广东省基础与应用基础研究基金（2020A1515111111）；
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目的:非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括两个不同的病理状态,单纯性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。近年来,NAFLD的发病率呈上升趋势,但是潜在的NAFLD发病机制尚未清楚。本研究对NAFLD病人进行分析,从而挖掘出与NAFLD的进展和预后密切相关的基因,筛选出治疗性药物,并进行实验验证。方法:在第一部分中,我们下载得到四个NAFLD队列和肝癌的芯片数据。随后,我们将两个疾病状态组（NAFL-NASH组;正常-NASH组）的差异基因取交集,得到与NAFLD的相关基因。随后与WGCNA算法得到的性状相关的基因取交集,得到NAFLD进展相关基因。将NAFLD进展相关基因进行生存分析,得到正常-NAFL-NASH-HCC进展基因AKR1B10和SPP1。据此,我们通过GDSC数据库筛选出NAFLD治疗敏感性药物TGX-221。第二部分,我们在小鼠组织中用H&E染色观察肝脏组织病理改变,油红染色观察脂质沉积情况,天狼星红染色显示肝脏胶原堆积情况,免疫组化以及QPCR进行了蛋白以及基因水平的验证。结果:第一部分在这一部分,我们建立三个疾病状态分类器,区分不同NAFLD病人的疾病状态。其次,我们得到2个进展相关基因,AKR1B10和SPP1基因表达和患者生存密切相关（P<0.05）。此外,筛选NAFLD潜在治疗药物TGX-221。第二部分1.小鼠H&E:正常组未发现异常。MCD 2周组（MCD-2W）的小鼠出现轻微脂肪变性;4周组（MCD-4W）脂肪变性进一步加重;8周组（MCD-8W）呈重度脂肪肝并有部分纤维化现象,达到NASH的状态;TGX-221治疗组呈现轻度到中度脂肪变性。2.小鼠天狼星红染色:正常组仅在血管壁含少量胶原。MCD-2W小鼠胶原蛋白逐渐增加;MCD-4W组胶原主要存在汇管区以及周围;MCD-8W组胶原进一步增加,并有形成假小叶趋势;TGX-221组胶原含量大致位于MCD-4W和MCD-8W小鼠之间。3.小鼠组织QPCR:正常组和MCD（2W,4W,8W）小鼠中AKR1B10和SPP1表达呈上升趋势。TGX-221组AKR1B10和SPP1表达低于MCD-8W小鼠但高于MCD-4W小鼠。4.小鼠免疫组化染色:正常组很少表达AKR1B10和SPP1,MCD-2W小鼠仅少量表达。在4周开始染色进一步加深,8周时染色最深;TGX-221组染色低于MCD-8W小鼠。5.病人组织染色:根据NAFLD病人H&E染色和免疫组化显示假小叶形成和炎症细胞浸润,天狼星红显示胶原有形成假小叶趋势,提示患者处于NASH阶段;免疫组化显示AKR1B10和SPP1在NASH病人高表达。结论:1.建立3个疾病分类器区分NAFLD的不同的疾病状态;2.AKR1B10和SPP1与NAFLD的疾病进展相关;3.TGX-221是NAFLD的潜在治疗药物。
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