目的:DEXL是一种新的质子泵抑制剂(PPI)类药物,主要应用于糜烂性食管炎急性期及维持期的治疗,以及非糜烂性胃食管反流性疾病烧心症状的控制。DEXL是兰索拉唑的右旋对映体,该药较消旋体具有更好的药动学性质,如:平均滞留时间更长、消除速率小于消旋体。本研究将该药物采用独特的双层缓释技术,可维持更长的作用时间,能较好解决在一个给药周期内有效控制胃酸分泌的问题,且安全性和耐受性良好。方法:1 DEXL双相肠溶胶囊的制备:采用三因素三水平的正交试验设计筛选最佳处方,以载药率为考察指标。以微晶纤维素丸芯为空白丸芯,采用流化床包衣上药制备载药丸芯。用羟丙甲基纤维素的水溶液为隔离层包衣材料,分别以Eudragit L30D-55水分散体为肠溶层B包衣材料,以Eudragit S100:Eudragit L100为5:1的乙醇溶液为肠溶层A包衣材料,采用流化床底喷包衣制备DEXL双相肠溶微丸。以物料温度、进风量、喷雾压力以及喷液速度为单因素考察流化床包衣工艺,确定最佳包衣工艺;同时以释放度和耐酸度为指标,对微丸隔离层和肠溶层增重进行单因素考察,确定最佳增重。以释放度为指标,按肠溶微丸A:B=75%:25%装胶囊。2对制备的DEXL双相肠溶胶囊进行质量控制研究:建立HPLC法测定DEXL双相肠溶胶囊的释放度、含量、含量均匀度及有关物质,并进行方法学考察。按照最佳处方制备DEXL双相肠溶胶囊,以释放度、含量及外观为考察指标,进行影响因素试验和加速试验,考察制剂的稳定性。3以Beagle犬为受试动物,市售DEXL双相肠溶胶囊为参比制剂,采用两制剂两周期交叉实验设计,建立HPLC法测定Beagle犬血药浓度,并计算DEXL药物动力学参数,研究其相对生物利用度及生物等效性。结果:1根据正交试验设计,以微晶纤维素丸芯为载体,确定载药层包衣液的最优处方为:DEXL20g、羟丙甲基纤维素E10 6g、十二烷基硫酸钠1.92g、乙醇30g、纯化水240g;流化床工艺条件:物料温度30℃、进风量190m3·h-1,雾化压力30-35psi,喷液速度5.0m L·min-1。隔离层包衣液:3%的羟丙甲纤维素E10水溶液;流化床工艺条件:进风量190m3·h-1,物料温度30℃,雾化压力30-35psi,喷液速度5.0m L·min-1。肠溶层A包衣液:Eudragit L100-55 3g、Eudragit S100 15g、柠檬酸三乙酯1g、无水乙醇635g;流化床工艺条件:进风量190m3·h-1,物料温度25℃,雾化压力30-35psi,喷液速度5m L·min-1。肠溶层B包衣液:Eudragit L30D-55水分散体83g、柠檬酸三乙酯0.5g、纯化水260g;流化床工艺条件:进风量190m3·h-1,物料温度28℃,雾化压力30-35psi,喷液速度5m L·min-1。2建立UV法测定DEXL双相肠溶微丸A和B的释放度。确定检测波长微丸A和B分别为284nm和286nm,经方法学验证,辅料及溶剂无干扰,此法适用于DEXL双相肠溶微丸释放度的测定。3建立UV法测定DEXL双相肠溶微丸的含量均匀度。确定检测波长为294nm,经方法学验证,辅料及溶剂无干扰,该法适用于DEXL双相肠溶微丸含量均匀度的测定。4建立了HPLC法测定DEXL双相肠溶胶囊的含量及有关物质,检测波长均为285nm,经方法学验证,辅料及溶剂对主药测定无干扰,方法简单、准确、灵敏,适用于DEXL双相肠溶胶囊的质量控制。对有关物质的测定进行了专属性试验,在酸、碱、光照、高温、氧化破坏后,产生的杂质不干扰主药的测定。5对自制胶囊进行影响因素试验,在92.5%和75%相对湿度下,样品放置5天有吸湿现象,10天吸湿现象较严重,并且药物释放减慢。在强光照射(4500lx)下胶囊中部分微丸颜色变砖红色,杂质增加,含量降低,释放度有所影响。在60℃条件下放置10天,含量和有关物质均未有明显变化。实验结果表明自制制剂对湿热和光照均不稳定,应采取避光、防潮、常温条件贮存。6药代动力学研究:建立了HPLC法测定Beagle犬血浆中DEXL的药物浓度,检测波长284nm,且空白血浆对DEXL的测定无干扰,相对生物利用度F=1679.70/1782.32×100%=94.24%。结论:DEXL双相肠溶胶囊处方及制备工艺简单可行,重现性好,胶囊剂适宜保存运输。建立了释放度、含量及有关物质的测定方法,为制剂的质量研究提供保障。DEXL双相肠溶胶囊应避光防潮常温保存,通过体内药物动力学研究可知,自制制剂的相对生物利用度高,且与参比制剂生物等效。