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前言:胆管癌(cholangiocarcinoma)一般指原发于左、右肝管至胆总管下端的肝外胆管癌,不包括肝内的胆管细胞癌、胆囊癌和壶腹部癌,根据肿瘤的部位,肝外胆管癌又分为上段胆管癌(肝门部胆管癌, perihilar cholangiocarcinoma)、中段胆管癌、下段胆管癌,其中,肝门部胆管癌最为常见,大约占60%-70%,位于胆总管者约占20%-30%,胆管癌在世界上大多数地区较为少见,近年来胆管癌的发病有明显增多的趋势,国内外针对胆管癌的分子生物学诊断相关研究报道迅速增多,研究领域也在不断拓展,人们熟悉的CA19-9, CA125, CEA等已用于临床并在胆管癌筛查中起到了一定作用,但他们的敏感性及特异性欠佳,理想的肿瘤标志物应具备特异度强、灵敏度高、其血清浓度与肿瘤组织大小呈正相关等特点,而目前所有的肿瘤标志物几乎均达不到上述要求,但如能正确合理地联合使用,仍有很大的临床价值。虽然近年胆管癌的发病率明显上升。但是大部分病例直到患者出现梗阻性黄疸以后才能确诊,此时患者的一般情况较差,肝损害较大,手术切除率低。由于胆管癌早期诊断困难,故预后极差。所以寻找一条有效的早期诊断手段是当前胆管癌研究的重要课题。本研究将通过联合检测胆管癌患者血清胰蛋白酶原-2、VEGF、IL-6等肿瘤标志物,分析在胆管癌早期各标志物的敏感度及特异性,以便探寻高特异性、高敏感性的胆管癌肿瘤标志物,为胆管癌的早期诊断提供有力依据。 目的:研究血清胰蛋白酶原-2, VEGF及IL-6联合检测对胆管癌的早期诊断价值,分析其在胆管癌早期诊断的特异度及敏感度,为胆管癌的早期诊断提供依据。 方法:从2009年07月-1011年08月选取河北大学附属医院普外科和白求恩纪念医院(唐县人民医院)住院的胆管癌患者80例(均经手术后病理证实)作为试验组;选取同时期在白求恩纪念医院(唐县人民医院)体检的健康人(体检证实无肝胆系统及其他疾病,且化验肝功能正常)90例为正常对照组。所有胆管癌患者均在手术前3天抽取清晨空腹静脉血5ml,-80℃保存待测。避免反复冻融。正常对照组选择同时期,同地区在我院体检的健康人,抽取清晨空腹静脉血5ml,-80℃保存待测。试验组和对照组血清标本均在检测前1h复融,用离心机2000转/分离心20分钟将血清和红细胞迅速小心地分离,取上清液。采用ELISA法检测血清胰蛋白酶原-2、VEGF、IL-6等指标。 结果:1.试验组共80例,其中男46例、女34例,年龄49~75岁、平均58.5岁;正常对照组共90例,男53例,女37例;年龄25~66岁,平均49.6岁。两组年龄分布无差别(P>0.05)。见附表1.两组性别分布无差别(P>0.05)。见附表2. 2.胆管癌患者血清 TAT2、IL-6、VEGF等肿瘤标志物水平与临床分期的关系:90名健康人和39名Ⅰ期~Ⅱ期胆管癌患者通过对比,Ⅰ期~Ⅱ期胆管癌患者各单项检测指标均明显高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见附表3.90名健康人和41名 Ⅲ期~Ⅳ期胆管癌患者通过对比,Ⅲ期~Ⅳ期胆管癌患者各单项检测指标均明显高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见附表3.Ⅰ期~Ⅱ期胆管癌患者与Ⅲ期~Ⅳ期胆管癌患者比较:TAT-2血清水平的差异无统计学意义(*P>0.05);VEGF、IL-6、CA199血清的差异有统计学意义(△ P<0.05。)。上述数据表明TAT-2可作为一种新型肿瘤标志物用于胆管癌的早期诊断。 3.单项检测的真实性状况:运用敏感度、特异度、准确度作为真实性评价指标。分析可见:单项检测Ⅰ期~Ⅱ期胆管癌敏感度由高到低分别是 CA19983.62%、IL-675.68%、TAT-248.37%、VEGF45.82%;特异度由高到低分别是 TAT-293.35%、VEGF85.68%、IL-661.87%、CA19956.76%;准确度由高到低分别是 CA19974.63%、TAT-258.67%,IL-647.64%,VEGF45.27%。单项检测 Ⅲ期~Ⅳ期胆管癌敏感度由高到低分别是 CA19986.62%、IL-678.65%、TAT-254.35%、VEGF50.83%;特异度由高到低分别是 TAT-294.27%、VEGF87.69%、IL-664.28%、CA19963.75%;准确度由高到低分别是 CA19979.66%、TAT-259.12%,IL-649.45%,VEGF48.25%。上述数据表明,TAT-2在Ⅰ期~Ⅱ期胆管癌和Ⅲ期~Ⅳ期胆管癌的诊断中均为特异性最高。见附表4.附表5. 4.联合诊断的效果及评价:血清 TAT2、VEGF、IL-6、CA199等肿瘤标志物联合检测Ⅰ期~Ⅱ期胆管癌的敏感度90.54%、特异度95.61%、准确度82.69%。联合检测 Ⅲ期~Ⅳ期胆管癌的敏感度93.84%、特异度97.69%、准确度86.63%。较单项检测血清TAT2、VEGF、IL-6、CA199的敏感度、特异度、准确度均显著提高。且对于Ⅰ期~Ⅱ期胆管癌和Ⅲ期~Ⅳ期胆管癌比较接近。见附表4.附表5.表明血清 TAT2、VEGF、IL-6等肿瘤标志物联合检测对胆管癌的早期诊断有意义。 5.血清 TAT2、IL-6、VEGF三种指标的ROC曲线显示胰蛋白酶原-2曲线下面积最大,表明其诊断胆管癌的价值最大。 结论:本研究表明,通过优化试验设计,采用多项指标联合检测,能够在保持胰蛋白酶原-2、VEGF、 IL-6等肿瘤标志物高特异性的同时,显著提高胆管癌早期诊断的敏感度、准确度。胰蛋白酶原-2、VEGF、IL-6三项联合检测具有方法简单、准确、经济等特点,且能明显提高早期诊断效率,胰蛋白酶原-2、VEGF、IL-6三项联检能达到本研究的最高敏感度和准确度。根据实际需要,实行血清胰蛋白酶原-2、VEGF、IL-6联合检测可显著提高早期胆管癌检出效率,在胆管癌早期诊断中具有普及价值。