【摘 要】
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研究目的:乳腺癌（Breast Cancer,BC）是全球最常见的癌症,发病率逐年增高,位居女性恶性肿瘤首位,也是癌症相关死亡的病因之一。雄激素受体（Androgen Receptor,AR）在多种乳腺癌分子亚型中广泛表达,大量研究显示,AR与乳腺癌患者预后有一定的相关性,提示其有望成为乳腺癌治疗的新靶点。本研究拟探究新型雄激素受体拮抗剂（AR-10）对不同类型乳腺癌细胞的作用及其机制,并探讨AR
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研究目的:乳腺癌（Breast Cancer,BC）是全球最常见的癌症,发病率逐年增高,位居女性恶性肿瘤首位,也是癌症相关死亡的病因之一。雄激素受体（Androgen Receptor,AR）在多种乳腺癌分子亚型中广泛表达,大量研究显示,AR与乳腺癌患者预后有一定的相关性,提示其有望成为乳腺癌治疗的新靶点。本研究拟探究新型雄激素受体拮抗剂（AR-10）对不同类型乳腺癌细胞的作用及其机制,并探讨AR-10联合CDK4/6抑制剂帕博西尼对乳腺癌细胞系的作用。研究方法:采用不同浓度的AR-10处理乳腺癌细胞系（MDA-MB-453、MCF-7、MDAMB-231、T47D）,通过CCK8实验、克隆形成实验、划痕实验、细胞流式实验检测不同浓度AR-10对AR阳性乳腺癌细胞增殖、迁移和凋亡等生物学活性的影响;通过Pharm Mapper、STRING和Cytoscape生物信息工具预测AR-10的潜在作用靶点。Western blot检测AR-10对MDA-MB-453和MCF-7细胞凋亡和相关通路蛋白表达水平的影响。利用Combination Index（CI）评估AR-10联合帕博西尼用药抗乳腺癌的疗效及性质。研究结果:本研究表明AR-10可以抑制4种AR阳性乳腺癌细胞的活力,尤其是AR高表达的乳腺癌细胞（MDA-MB-453和MCF-7）,抑制作用最显著。AR-10还能浓度依赖性地抑制AR阳性乳腺癌细胞的增殖和迁移能力。不同浓度AR-10可诱导乳腺癌细胞发生凋亡,使Cleaved-caspase-3、Cleaved-caspase-9和Bax凋亡相关蛋白的表达增加。通过生物信息软件的预测,我们发现MAPK通路可能参与AR-10的作用,WB分析进一步验证了这一推测,AR-10可促进乳腺癌细胞p38、JNK的磷酸化,使p-p38/p38和p-JNK/JNK比值升高。另外,在体外,相比于单用AR-10,AR-10联合帕博西尼用药可剂量依赖性地抑制乳腺癌细胞的增殖,并且两药联合具有协同抗乳腺癌作用（平均CI值＜1）。结论:新型雄激素受体拮抗剂AR-10可能通过激活MAPK信号通路,抑制AR阳性乳腺癌细胞的增殖和迁移,并促进其凋亡。此外,AR-10联合帕博西尼增强对乳腺癌细胞的抗肿瘤活性且具有协同作用。这些结果为治疗AR阳性乳腺癌提供了初步的实验依据。
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