在开展小檗碱(BBR)类衍生物不同生物活性研究中,基于对相关有机反应的深刻理解,巧妙地对其进行了合理的逻辑推导,在BBR分子结构中的1-和13-位骈合了一个芳香环,由此成功构建了一类全新结构骨架的化合物一环化小檗碱(CBBR),化学结构式见图1。由于其具有更好的平面性结构特征,更加容易嵌入双链DNA碱基对里,推测可能具有更好的抗肿瘤作用。生物活性实验测定显示CBBR对肝癌HepG-2细胞的IC50在1.2μM左右,活性显著强于BBR。为了深入了解此类化合物抗肿瘤的化学以及生物作用机制,本论文以CBBR为先导化合物,针对分子中的A、C、D及E环侧链结构,开展较为系统的结构修饰与优化,累积设计合成了58个未见文献报道的CBBR类似物,通过对HepG-2细胞的活性评价,阐明此类化合物抗肿瘤活性的构效关系(SAR)。(1)BBR分子中引入E环后增加了分子平面性,抗肿瘤活性明显增强；(2)D环8-位合适基团取代有助于活性提高；(3)A环上取代基以亚甲二氧环和1,2-二甲氧基活性较高；(4)13-位苄基取代后,抗肿瘤活性升高；(5)季铵正离子为活性必需,C环双键还原活性降低。通过体外活性测定,化合物A-34、A-35、A-55、A-58、A-40、A-49和A-56在0.6μg/mL时对HepG-2细胞的抑制率达到85%以上,IC50在0.13到1.01μM之间,对肠癌HCT116细胞的IC50在0.09到5.61μM的范围内；尤其是A-35对阿霉素(DOX)耐药的乳腺癌MCF-7细胞(MCF-7/AdrR)具有显著的抑制作用,提示此类化合物与阿霉素不存在交叉耐药问题。初步作用机制研究表明：细胞周期分析A-35主要阻滞HCT116细胞于G2/M期,其在15μg/mL时就对拓扑异构酶Ⅰ(TopⅠ)显示较强的抑制活性(与阳性药HCPT对比)；在同样的浓度下对Top Ⅱ的抑制活性接近依托泊苷(VP16)在100μg/mL时的抑制效果。通过分子对接软件eHiTS发现A-35与Top Ⅰ-DNA复合物、Top Ⅱ ATPase结构域具有较好的结合能力,提示CBBR类似物为一类新型Top酶抑制剂。小鼠急性毒性试验显示A-35腹腔注射给药,其LD50大于500mg/kg,是一类有前景的新型抗肿瘤化合物,拥有对耐药肿瘤细胞有效的优势。另外,本论文还开展了Sansanmycin A (SSA)衍生物的设计、合成和活性研究。研究所从微生物Streptomyces sp SS的发酵液中分离得到了一种新的尿苷肽类抗生素Sansanmycin A,结构式见图2,其对结核菌株H37Ra、标准株H37Rv和3株多药耐药菌株1279、2062和2199的最小抑菌浓度(MIC)为10-40μg/mL。另外,其急性毒性较低,LD50≥2400mg/kg(大鼠,静脉注射给药)。基于此,在前期工作的基础上,本论文以SSA为先导化合物,以体外抗结核菌株H37Rv活性为导向,针对分子中的伯胺基、酚羟基、醇羟基等多个结构片段开展初步的结构修饰与优化,设计合成17个未见文献报道的SSA类似物,初步探索了此类化合物抗结核活性的SAR。构效关系表明,在SSA的伯氨基上引入异丙基的衍生物1d的体外抗H37Rv活性优于先导物,而二甲基取代物1a活性与先导物相当。另外,化合物1d抑制耐药的结核菌株与H37Rv菌株活性一样,MIC皆为8μg/mL,同样优于SSA。