Nolatrexed hydrochloride(AG337)是一个水溶性的非经典的高效胸苷酸合成酶(TS)抑制剂，它是通过对喹唑啉类衍生物配合到E．coli的TS的叶酸辅酶位置上的晶体结构的研究而设计出来的，结构式见图1。该药物分子在体内外均显示出较强的抗肿瘤作用，尤其在肝癌的治疗方面显示出显著的疗效。另外，本品口服吸收良好，毒副作用小，目前正处于Ⅲ期临床试验当中，若被FDA批准，本品将作为第一个肝癌治疗药物应用于临床。 本论文工作主要分为以下二个部分： 一、对目标化合物Nolatrexed合成工艺的研究： 优化了一条成本低廉、操作简便、适合工业化生产的合成路线；合成了目的产物，反应总产率为9.4％，高于文献报道水平(8.1％) 二、Nolatrexed类似物的设计与合成： 对经典的和非经典的叶酸类TS抑制剂的构效关系研究表明：其结构中的双环平面骨架结构、1位上的N是其起到TS抑制作用所必需的基团。同时基于计算机辅助药物设计的方法表明：Nolatrexed的C-5侧链上的吡啶硫基结构、