该文运用理论化学方法研究了细胞内二级信使一腺苷3,5-磷酸单酯(cAMP)及相关磷酸二酯的非酶水解和酶催化水解.第一章中我们运用第一原理电子结构计算方法研究了cAMP及相关的磷酸二酯-三甲基磷酸酯(TMP)的竞争水解反应途径,并预测了各水解途径相应的反应自由能能垒.反应坐标计算表明存在三条基本水解反应途径:(A)氢氧根离子进攻磷酸酯阴离子的磷原子(属于S<,N>2反应机理,反应过程中无五配位磷酸酯中间体生成);(B)水分子直接进攻磷酸酯阴离子的磷原子(属于三步历程);(C)水分子直接进攻磷酸酯中性分子的磷原子(属于两步历程).第二章中主要应用量子化学从头计算方法研究了四种磷酸二酯-二甲基磷酸酯(DMp),乙撑磷酸酯(EP),TMP阴离子及cAMP的模型化合物(cAMPm)的碱性水解反应途径,并估算了各个反应的能垒和自由能能垒.反应坐标计算表明所有这些磷酸酯的碱性水解均遵循一步历程双分子反应机理,磷酸酯的水解由氢氧根对酯上的磷原子的亲核进攻开始.气相计算结果表明,DMP,EP和TMP的碱性水解反应的能垒高度非常接近,EP分子中环张力的影响表现不明显.随后,我们用五种不同的自洽反应场(SCRF)方法计算了这四种酯在水溶液中的碱性水解反应能垒和自由能能垒,并将计算结果与现有的实验数据进行比较.第三章主要应用分子对接和第一原理的电子结构方法研究cAMP的酶模型催化水解.为了获得较好的底物-受体反应前络合物的初始构型,我们使用对cAMP专一的磷酸二酯酶PDE4B2B活性区和底物分子cAMP的晶体结构(http:∥www.rcsb.org/pdb/),然后分别用AutoDock和FlexX程序将cAMP分子对接到PDE酶的活性中心.两种程序的计算结果一致认为底物与酶模型结合的最佳方式是cAMP分子的磷酰氧占据活性中心镁离子的六配位八面体结构中的一个锥顶位置.为了进一步用量子化学从头算方法研究底物与受体的作用机理,酶晶体活性区的结构被简化为包含两个二价金属阳离子(Zn<2+>和Mg<2+>离子)的配位化合物模型结构,cAMP则被简化为TMP.我们对此模型结构进行了多种级别的构型优化计算,结果表明不同计算级别下优化得到的结构参数相互一致,且与晶体中的相应参数保持一致.随后,在HF/3-21G*级别上研究了酶模型与磷酸二酯的中性分子和阴离子的作用机理.初步计算结果表明TMP阴离子的酶催化水解是由11个反应步骤组成的历程,决速步骤为桥氢氧根离子对底物磷原子的亲核进攻.