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多溴联苯醚(PBDEs)是一种环境中广泛存在的全球性有机污染物,近年来发现其在孕期妇女胎盘的负荷水平有逐年增高的趋势,对胎盘和胚胎发育具有潜在危害。动物研究显示PBDEs孕期暴露可导致出生子代发育神经毒性效应,主要表现在运动行为和认知能力的损伤,作用途径和机制尚不清楚,但目前认为与PBDEs的甲状腺激素干扰有关。在哺乳动物的不同组织内存在三种脱碘酶(DI-1、2、3),各自以不同的脱碘方式调节局部组织和细胞内甲状腺素生物活性,并对循环甲状腺素水平造成影响。在孕早期,胎儿甲状腺素完全源于母体,并依赖于胎盘组织中脱碘酶调节,以保证胎儿组织器官(包括脑)的正常发育,而胎盘脱碘酶DI-3在孕期的表达和活性增高,其主要功能降解从母体循环转运的高活性的甲状腺素T4、T3,具有保护胎儿的意义。由于孕期也是胎脑发育的关键时期,因此可以推测,胎盘DI-3损伤,不仅可诱导胚胎甲状腺素紊乱,同时可导致脑发育损伤,造成出生后子代中枢神经系统功能的改变,这与PBDEs的甲状腺素干扰和发育神经毒性效应是一致的,但PBDEs对胎盘脱碘酶的作用尚未见报道。目的:明确胎盘DI-3是孕期BDE 209暴露的靶点和毒性效应指标;孕期BDE209暴露主要通过胎盘DI-3诱导甲状腺素干扰,进而导致神经发育毒性效应的机制途径。方法:本研究用PBDEs最主要的同系物之一,BDE 209,在孕前和孕期用不同剂量(低剂量:1.5mg/kg?d;高剂量:225mg/kg?d)染毒母鼠。在孕20天q RT-PCR检测小鼠胎盘三种脱碘酶基因表达特征;在雄性子代小鼠出生后不同阶段(30天、60天)分别用化学发光酶免疫分析法(CLEIA)检测循环甲状腺素水平,用Morris水迷宫检测雄性子鼠空间学习记忆能力,并用q RT-PCR和Western Blot检测小鼠肝脏和脑海马组织脱碘酶DI-3的基因和蛋白表达。结果:1)孕期BDE 209暴露对出生雄性子鼠的生长发育具有一定影响,使出生子鼠体重降低;2)孕期BDE 209暴露,即使在环境相关的低剂量下,对出生雄性子鼠的空间学习记忆能力具有损伤作用,并具有剂量-效应关系,及随年龄增长有逐渐加剧的趋势;3)孕期BDE 209暴露可诱导胎盘脱碘酶不同程度的下调,对DI-3基因表达尤为显著,并呈显著的剂量-反应关系;比较出生雄鼠肝脏和脑DI-3的基因和蛋白表达,胎盘DI-3的基因表达与其发育神经毒性效应有高度一致的趋势,表明胎盘DI-3可能是孕期BDE 209作用的靶基因和发育毒性的敏感效应指标;4)孕期BDE 209暴露诱导出生雄鼠鼠循环甲状腺激素干扰,但随时间有恢复正常趋势,提示其甲状腺素干扰效应可能主要源于胎盘DI-3对胚胎甲状腺素影响的后期作用,是导致发育神经毒性效应的途径。结论:孕期PBDEs暴露可能通过胎盘脱碘酶,特别是DI-3,诱导甲状腺素干扰,进而导致发育神经损伤效应;而胎盘脱碘酶DI-3可能是孕期PBDEs的主要靶点和毒性效应指标,可用作PBDEs发育毒性的敏感标记物。我们的研究不仅为PBDEs发育神经毒性机制提供了一个新的思路,而且为指导PBDEs人群流行病学调查提供一个新的无创敏感标记物,及为临床新生儿的早期筛查和健康监护提供可能。