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目的:探讨汉防己甲素衍生物HL-42和HL-49对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖、克隆形成能力和凋亡的影响及其可能的作用机制,并初步研究HL-49联合三种化疗药物对MDA-MB-231细胞增殖的影响。方法:采用不同浓度的HL-42和HL-49分别作用MDA-MB-231细胞后,应用MTT法检测细胞的增殖情况;平板克隆形成实验检测对细胞克隆形成的影响;2和10μmol/L的HL-42和HL-49分别作用于MDA-MB-231细胞24 h后,应用FCM法检测对细胞凋亡的影响,半定量RT-PCR法检测细胞中Bloom综合征解旋酶(bloom’s syndrome helicase,BLM)、人乳腺癌易感基因1(Breast cancer susceptibility gene1,BRCA1)和同源重组修复的关键酶Rad51 mRNA的表达水平,蛋白印迹法检测细胞中BLM、BRCA1和Rad51蛋白的表达水平;1和2μmol/L的HL-49联合不同浓度的顺铂(DDP)、阿霉素(ADM)和紫杉醇(TAX)分别作用于MDA-MB-231细胞48 h后,采用MTT法检测各组细胞的增殖情况。结果:1.25~10μmol/L的HL-42和HL-49处理24、48和72 h后,MDA-MB-231细胞的增殖受到抑制,呈时间和浓度依赖性(P值均<0.05),HL-42作用于MDA-MB-231细胞24、48和72 h的半数抑制浓度(50%concentration of inhibition,IC50)分别为(8.27±0.27)、(3.92±0.39)和(2.72±0.14)μmol/L;相应的HL-49的IC50分别为(5.30±0.45)、(3.19±0.32)和(1.64±0.12)μmol/L;而阳性对照汉防己甲素的IC50分别为(23.61±2.02)、(14.85±0.56)和(12.39±0.92)μmol/L;阳性对照顺铂的IC50则为(61.96±3.83)、(29.08±4.11)和(16.19±2.53)μmol/L。0.2、0.5、1和5μmol/L的HL-42和HL-49均可抑制MDA-MB-231细胞克隆的形成(P值均<0.001)。2和10μmol/L的HL-42和HL-49均可诱导MDA-MB-231细胞凋亡,且有浓度依赖性(P值均<0.05)。2μmol/L的HL-42处理24 h后,MDA-MB-231细胞中的Rad51 mRNA及蛋白表达水平无明显变化(P值均>0.05),10μmol/L的HL-42处理24 h后,MDA-MB-231细胞中的Rad51 mRNA及蛋白表达水平下调(P值均<0.05);2和10μmol/L的HL-42处理24 h后,MDA-MB-231细胞中BLM和BRCA1 mRNA及蛋白表达水平无明显变化(P值均>0.05)。2μmol/L的HL-49处理24 h后,MDA-MB-231细胞中的BRCA1 mRNA及蛋白表达水平无明显变化(P值均>0.05),10μmol/L的HL-49处理24 h后,MDA-MB-231细胞中的BRCA1 mRNA及蛋白表达水平下调(P值均<0.01);2和10μmol/L的HL-49处理24 h后,MDA-MB-231细胞中的BLM、Rad51mRNA及蛋白表达水平下调(P值均<0.01)。HL-49分别联合DDP、ADM和TAX对MDA-MB-231细胞的抑制作用均高于单药给药组(P值均<0.05)。结论:汉防己甲素衍生物HL-42和HL-49可明显抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖并诱导其凋亡,作用机制可能是HL-42和HL-49部分阻断了细胞内DNA损伤修复通路;HL-49分别与DDP、ADM和TAX间存在一定的协同作用。