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2型糖尿病和肥胖已经成为当今社会危害人类健康的常见代谢疾病,二者都是由于机体内糖脂代谢紊乱所导致的,但是其发病的最根本机制至今还尚未明确,临床上也没有能够治愈的方法。因此,探究2型糖尿病和肥胖的发病机制,并研发出安全有效的治疗方案,是代谢领域亟需解决的问题。肌肉组织和脂肪组织在机体的能量代谢中都起着重要作用,它们既是机体最重要的产热组织,又是机体糖脂代谢的关键器官。SIRT6是一种依赖于NAD+的去乙酰化酶,已经被证实参与机体的多种代谢调控,但是关于其在肌肉组织和脂肪组织中的特异性作用,至今尚未明确。而鉴定SIRT6在这两种组织中的调控作用将有利于为2型糖尿病和肥胖寻找治疗靶点。我们分别构建了肌肉组织特异性敲除SIRT6的小鼠模型和脂肪组织特异性敲除SIRT6的小鼠模型。我们采用肌肉组织特异性敲除SIRT6的小鼠进行了生理特征分析、代谢笼检测和运动耐力测试等一系列实验,并检测了代谢相关蛋白和基因的表达水平,同时还在C2C12成肌细胞中验证了 SIRT6在肌肉组织中的功能;我们采用脂肪组织特异性敲除SIRT6的小鼠进行了生理特征分析、氧耗测试、刺激诱导产热等一系列实验,还分离了脂肪原代细胞并诱导其分化,验证SIRT6对脂肪组织的特异性调控,同时我们还探索了 SIRT6调控脂肪组织产热的具体分子机制。通过研究我们发现,肌肉组织特异性敲除SIRT6的小鼠机体的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性受损,整体能量输出减少,并且运动中的耐力减弱,原因是SIRT6的缺失降低了AMPK的活性,从而使其下游基因的表达量减少,导致骨骼肌细胞中葡萄糖和脂肪酸的摄入、脂肪酸氧化和线粒体氧化磷酸化作用被减弱,进而导致了机体的代谢紊乱;脂肪组织特异性敲除SIRT6的小鼠表现出明显的肥胖,其棕色脂肪呈现“白色化”,血糖明显升高,并伴随胰岛素抵抗和脂肪肝,整个机体氧耗减少,体温降低,并且β-肾上腺素激动剂和冷刺激诱导的白色脂肪“棕色化”作用也明显减弱。而SIRT6影响脂肪组织产热的根本机制是SIRT6能够与pATF2形成复合物而结合在产热关键调节因子PGClα的启动子区,从而影响PGC1α和其下游产热基因以及线粒体基因的表达,最终影响机体的能量输出。我们的研究揭示了 SIRT6在肌肉组织和脂肪组织中通过发挥特异性作用,影响机体的糖脂代谢稳态和能量平衡,为2型糖尿病和肥胖的治疗提供了潜在的靶点。