前言 世界上每年约有10-20％的新生儿有宫内暴露可卡因的病史，实际上，妊娠母体孕期使用可卡因的数量比这个数目还要多，因而探讨可卡因对胎儿个体发育的影响不仅是一个医学问题，也是引起社会广泛关注的问题之一。 宫内暴露可卡因的新生儿表现为不同程度的神经行为损害：从轻度的暂时性的神经行为异常综合征至严重的生长和智力发育迟缓。其损害程度与妊娠期药物的使用时间及剂量的不同有关。 然而，在总给药剂量相等的情况下，不同的单次给药剂量和给药时间对胎儿个体发育是否存在不同的影响至今还不清楚。本研究的目的在于比较在药物总使用量相等的条件下，母体妊娠中晚期小剂量使用可卡因与妊娠中期中等剂量使用可卡因对胎儿个体发育，尤其是脑发育的影响及其作用机制，这将为临床上指导吸毒母亲妊娠期的适时适量减毒，预防“可卡因婴儿”的出生和治疗相关的并发症，提高人口质量具有重要意义。 目前，宫内暴露可卡因引起后代脑和神经行为发育异常的现象受到了医学界的广泛关注，其中，单胺类神经递质的改变倍受瞩目。我们采用高效液相色谱法(HPLC)分析神经递质DA、5-HT含量的变化，这对于明确可卡因引起的脑发育异常的机制具有重要的意义。同时，建立饮食对照组，探讨母体营养因素在可卡因引起的胎儿发育异常过程中的作用，为阐明宫内暴露可卡因引起的胎儿发育异常的机制，为临床上防治可卡因引起的胎儿宫内发育迟缓等提供实验依据。 方 法 实验动物分为可卡因 20mg／kgd给药 1组（CIX可卡因40mgikg＊给药 11组＊ 11人饮食对照 1组u 人饮食对照 11组门 11）和盐水对照组瞩AL八 SAL人 人 11组动物自由进食。记录 CI、C 11组和 SAL组母鼠 ES—E17天每日摄食量，SI、S 11组饮食分别参考CI人ll组体重相近、妊娠时间相同的母鼠的摄食量。从 ES天起至 E17天，SAL3 上ll组每日两次颈背部皮下注射生理盐水 20汕kg·d；CI组注射盐酸可卡因 20mg／kgd。从ES－E12天人 fi组注射盐酸可卡因 40mg／kg·d，E13－E17改为生理盐水20Illlxkgd注射，给药方法同SAL组。记录母鼠给药期间的体重增长量、流产率、妊娠时间长短、每窝胎鼠数量、死亡和发育不良胎鼠所占的比例；记录胎鼠的体重、脑重＼纹状体重；采用HPLC法分析胎鼠血浆中可卡因浓度和脑纹状体中DAj－HT的含量，并运用HE染色和甲苯胺蓝染色观察胎鼠脑、肝脏和胎盘的形态学变化。 结一果 与 SAL组相比3＊S 11、CI人 11组母鼠妊娠期体重增长缓慢，但仅CI人I组胎鼠体重、脑重、纹状体重明显降低，P＜O．01。与CI组相比人ll组母鼠流产率明显增加，发育不良及死亡胎鼠的比例显著增高。尽管CI组胎鼠体重、脑重略低于Cll组，但CI组胎鼠纹状体重／脑重比最小，P＜O．0＊＊PLC分析结果表明，CI人ll组胎鼠脑纹状体中＊A3－＊T含量高于其它各组，P＜0．01，且 C 11组 5－HT的含量明显高于 CI组。形态学观察结果表明，CI丁ll组胎鼠纹状体、扣带回11区细胞排列紊乱、细胞边 ·2·界欠清晰；肝脏中正常肝细胞数量减少、肝细胞索紊乱、肝小叶结构不清。但扣带回 1区的形态学变化仅见于 C 11组；胎盘的形态学改变仅见于C二组，即绒毛数量减少、绒毛发育不良、母体面血管床血管口径狭窄。 讨 论 有研究表明，出生前暴露可卡因能引起胎儿宫内发育迟缓，而另一些结果则不然，这种差别与不同的给药剂量和给药时间等因素有关。至今尚无人报道，在可卡因总给药剂量相等的条件下，不同的给药时间、给药剂量对妊娠母体和胎儿的影响及作用机制。在当前研究中，我们在总给药剂量相等的情况下，探讨可卡因中等剂量给药5天和小剂量给药10天对胎儿发育的影响及其机制，这将为临床上指导吸毒母亲妊娠期适时适量减毒，对预防“可卡因婴儿”的出生和治疗宫内暴露可卡因引起的子代的各种中枢神经系统并发症，提高人口素质具有重要意义。 我们观察到 ES－12天可卡因给药组＊ 人 11）母鼠摄食量。体重增长量明显低于对照组（P＜O．01X人11组母鼠妊娠期间的流产率、发育不良及死亡胎儿的比例均显著高于其它组件＜0．01人表明妊娠期给予可卡因能够引起母体摄食量减少、营养不良、体重增长缓慢；给药剂量越大，母鼠摄食量越少，体重增长越慢。妊娠期低剂量使用可卡因并没有增加母鼠的流产和死胎的数量，只有在中等剂量K0mg／kg＊）并且较长时间使用可卡因O天）的情况下，才使母体流产率和死亡胎儿的比例明显增加。 母体营养不良因素在可卡因引起的后代发育障碍过程中的作用，一直存在争议。我们观察到，尽管可卡因给药组及饮食对照组母鼠妊娠期间摄食量和体重增长量均减少，且这4组之间无显著性差异瞩＞0．05L只有CI组人11组胎鼠表现为体重、脑重和纹 ·3·状体重的显著性降低（P＜o．01L说明是药物的作用而?