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遗传性非溶血性非结合型胆红素血症，又称先天性非溶血性黄疸。按照胆红素的升高程度可分为Gilbert综合征(Gilbert syndrome，GS)、Crigler-Najjar综合征II型(Crigler-Najjar syndrome type II，CNS-II)和I型(CNS-I)。GS发病率超过6%，表现为轻度胆红素血症。CNS-II表现为中重度胆红素血症，但其胆红素水平可在苯巴比妥治疗后恢复正常或下降；CNS-I表现为极重度胆红素血症，且对苯巴比妥治疗无效，CNS-I患儿往往在出生后数天到数周内死于胆红素性脑病。脂溶性的非结合型胆红素经过葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferase，UGTs)催化，与葡糖醛酸的葡糖醛酸基结合，生成水溶性的结合型胆红素，排出体外。UDP-葡糖醛酸基转移酶1A1基因(UDP-glucuronyltransferase1A1gene，UGT1A1)编码的UGT1A1酶是催化胆红素葡糖醛酸化的唯一酶。亚洲人GS患者的发生与该基因的c.-40_-39insTA变异、c.211G>A(p.G71R)变异、c.1091C>T(p.P364L)变异相关，但这些变异的不同等位的连锁关系未知，且缺乏系统的家系研究。与CNS-II相关的UGT1A1变异类型已多达45种，但这些数据大多数都来自西方人种；既往亚洲人群研究的CNS-II患者的胆红素水平多超过200μmol/L，在实际的临床工作中，更多的CNS-II患者的胆红素水平在102.6μmol/L到200μmol/L之间。除此而外，大多数对遗传性非溶血性非结合型胆红素血症UGT1A1变异谱的研究并未包括UGT1A1基因的所有的外显子及功能元件，且存在样本量太小等问题。本研究对46例无血缘关系的GS患者、8个GS家系、11个CNS-II家系、80例健康对照的UGT1A1基因的编码区及所有功能元件进行了测序，并对所鉴定的变异进行了连锁不平衡分析、单体型、双体型分析。主要实验结果如下：1)共检测到10个变异类型：c.-3345delC、c.-3279T>G、c.-1352C>A、c.-40_-39insT、c.211G>A(p.G71R)、c.686C>A(p.P229Q)、c.715C>T(p.Q239X)、c.1091C>T(p.P364L)、c.1253delT(p.M418fsX423)、c.1456T>G(P.Y486D)。2)所有的变异均符合Hardy-Weinberg平衡。3)所有的变异之间均存在不同程度的LD，都位于一个单体型块内，其中c.-3279T>G变异和c.-1352C>A变异的配对D’值及r2值均等于1，该两个SNP呈完全LD。4)对上述SNP进行单体型构建得到12个单体型(均只列出变异等位)：H1(-3345delC/c.-1352A)、 H2(c.-3279G)、 H3(c.-1352A)、 H4(c.-3279G/c.-40_-39insTA)、H5(c.-3279G/c.-40_-39insTA/c.686A)、 H6(c.-1352A/c.211A)、 H7(c.-3279G/c.1091T)、H8(c.-1352A/c.1456G)、H9(c.-1352A/c.211A/c.1456G)、H10(c.3279G/c.-40_-39insTA/c.715T)、H11(c.1352A/c.1253delT)、H12(c.-3279G/c.-40_-39insTA/c.1091T)。H2和H3在对照组中的频率均高于GS组(0.282和0.098，P=3.160E-4；0.381和0.087，P=4.557E-7)和CNS-II组(0.000和0.294，P=0.001；0.381和0.091，P=0.014)。H4和H6在GS组中的频率均高于对照组(0.359和0.131，P=2.271E-5；0.315和0.169，P=0.007)。H7和H8在CNS-II组中的频率均高于对照组(0.091和0.006，P=0.039；0.091和0.000，P=0.014)。H9、H10、H11和H12只存在于CNS-II组中。5)在病例组及对照组中，一共存在27种单体基因型(双体型)：双体型H2/H2只存在于对照组中；双体型H2/H3和H3/H3的频率高于GS组(0.325和0.065，P=0.001；0.163和0.022，P=0.015)，CNS-II组则不存在这两种双体型。双体型H4/H4、H4/H6和H6/H7在GS组中占有明显优势，其频率远远高于对照组(0.152和0.013，P=0.007；0.239和0.013，P=1.147E-4；0.273和0.000，P=1.184E-4)；双体型H6/H6的频率在GS组中也高于对照组(0.130和0.025，P=0.05)。双体型H9/H8、H9/H9、H10/H7、H11/H8、H12/4、H1/H6只存在于CNS-II组中。6)8个GS家系中的6个完整的核心家系的先症者双亲的发病率为25%(3/12)。7)11个CNS-II家系中除先症者外，未发现CNS-II患者；先症者C3的母亲、C7的姐姐和C10的母亲均表现为GS。8)除1例(C1)胆红素水平为286.4μmol/L的CNS-II患者的UGT1A1基因型为与既往研究结果的高于200μmol/L的CNS-II患者(n=9)一样的纯合c.1456T>G(p.Y486D)并纯合c.211G>A(p.G71R)变异外，其它9例低于200μmol/L的CNS-II患者的基因型都不是纯合c.1456T>G(p.Y486D)并纯合c.211G>A(p.G71R)变异。结论：1) c.-3279T>G变异与c.-1352C>A变异之间呈完全LD关系，对UGT1A1基因的转录活性并无影响，也与GS的发生无关。2) GS是主要由c.-40_-39insTA和c.211G>A(p.G71R)所致的隐性遗传性疾病，少部分病例可能存在其它的基因缺陷。3)大部分CNS-II患者的致病变异主要为位于共用外显子或可导致酶截短的严重变异，而GS的常见致病变异c.-40_-39insTA、c.211G>A(p.G71R)对CNS-II的发生发挥协同作用。少部分CNS-II为UGT1A1基因和其它未知基因同时变异所致。4)胆红素水平低于或高于200μmol/L的CNS-II患者的UGT1A1变异谱存在差异，高于200μmol/L的CNS-II患者多为纯合c.1456T>G(p.Y486D)并纯合c.211G>A(p.G71R)变异所致，低于200μmol/L的CNS-II患者的变异谱更广。