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低氧诱导因子-1(Hypoxia-inducible factor，HIF-1)是在研究低氧诱导的促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)基因表达时被发现的一种DNA结合蛋白，是由同属bHLH/PAS基因家族的α和β两个亚单位组成的异源二聚体转录因子，其中α亚单位的稳定性和转录活性受到氧浓度高度调控，因此α亚单位是HIF-1发挥功能的关键性组成蛋白。HIF-1是生理性和病理性低氧过程中最主要的效应因子，其作用非常广泛，几乎所有与低氧有关的基因均受其直接或间接调节。作为一个受到广泛关注的明星分子，当前几乎每天都有关于HIF-1的研究结果被报道，主要集中在新靶基因的发现及它们的生物学功能，HIF-1自身稳定性及转录活性的调节等。近来，越来越多的证据表明低氧和/或HIF-1也能够调控(诱导或抑制)某些组织细胞比如造血干细胞、神经干细胞、成肌细胞、胚胎滋养层细胞、肺动脉成纤维细胞等的分化。
最近，我们课题组通过一系列的体外和体内实验证实了低氧和低氧模拟物[氯化钻(Cobalt Chloride，COCl2)和去铁铵(Desferrioxamine，DFO)]能够有效诱导急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)细胞发生分化，而这一过程可能正是由HIF-1α蛋白所介导的。为此，本文的工作主要围绕HIF-1α与AML细胞分化，旨在证实HIF-1α是否是低氧诱导AML细胞分化的关键因子，在此基础上深入探索HIF-1α诱导AML细胞分化的分子机制，并取得如下研究成果：
(1)低氧及低氧模拟化合物通过累积HIF-1α蛋白诱导AML细胞分化，当HIF-1α的表达被核糖核酸干预技术(RNA interference，RNAi)特异性地抑制后，低氧及其模拟化合物引起的AML细胞分化也明显减弱。(2)采用四环素-关闭(Tet-Off)基因表达系统建立诱导表达HIF-1α的AML细胞系，证实了HIF-1α可以直接引起AML细胞向粒系分化，并伴随细胞发生G1期周期阻滞。(3)低氧/HIF-1α诱导AML细胞分化不依赖转录因子HIF-1自身的转录活性；虽然通过RNAi特异性地抑制HIF-1β表达后，低氧引起的HIF-1靶基因如葡萄糖转运子-1(Glucose transporter-1，Glut-1)、血管内皮生长因子(Vascular endothelialgrowth factor，VEGF)的上调都被显著削弱，但AML细胞分化并未受到影响。(4)深入探索HIF-1α诱导AML细胞分化的分子机制，先后证实髓系造血相关的转录因子CCAAT/增强子结合蛋白α(CCAAT/enhancer-binding protein α，C/EBPα)、急性髓系白血病因子1(Acute myeloid leukemia-1，AML1，又称Runx1)和PU.1的转录活性单独或协同地被HIF-1α蛋白所增强，并以此方式促使AML细胞分化成熟。
综上所述，依靠Tet-Off、RNAi等技术平台，本文第一次明确了HIF-1α在低氧及低氧模拟化合物诱导AML细胞分化中的重要作用，并发现这一功能独立于HIF-1自身的转录活性，而是通过与髓系造血相关的调节因子相互作用并增强后者的转录活性，从而引起AML细胞向粒系分化成熟。这些工作既拓展了人们对于HIF-1α蛋白功能的认识，构建了低氧效应网络中一条非常独特的信号通路，也为认识白血病细胞分化及生理造血提供了重要的理论基础，为识别诱导分化治疗白血病的药物靶标提供了新的线索。