【摘 要】
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纳米材料药物递送系统,如脂质体、胶束和固体脂质纳米粒等具有良好的生物相容性和可降解性,当其作为载体包封药物时,可以控制药物释放以及提高药物生物利用度。地塞米松（Dexamethasone,Dex）是一种具有抗炎作用的糖皮质激素类药物,常被用于治疗类风湿关节炎。Dex可减少炎症组织血管通透性以及抑制成纤维细胞的增生,但是由于Dex进入人体后呈现非特异性分布导致治疗效率降低。利用纳米材料递送地塞米松能
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纳米材料药物递送系统,如脂质体、胶束和固体脂质纳米粒等具有良好的生物相容性和可降解性,当其作为载体包封药物时,可以控制药物释放以及提高药物生物利用度。地塞米松（Dexamethasone,Dex）是一种具有抗炎作用的糖皮质激素类药物,常被用于治疗类风湿关节炎。Dex可减少炎症组织血管通透性以及抑制成纤维细胞的增生,但是由于Dex进入人体后呈现非特异性分布导致治疗效率降低。利用纳米材料递送地塞米松能有效提高治疗效果,但是缺乏配体的修饰使纳米材料不具有主动靶向的能力。白蛋白在血液中的含量极高,并且可在炎症部位显著积累,利用白蛋白对纳米材料进行修饰能增强其主动靶向的能力。因此本文设计了一种白蛋白结合肽（Albumin Binding Domain,ABD）修饰的地塞米松脂质体（ABD-Lip/Dex）。该脂质体能特异性结合血液中的内源性白蛋白并靶向至炎症关节,提高药物在炎症关节的浓度从而增强药物的治疗效果。本文首先采用薄膜分散法制备ABD-Lip/Dex,并对其进行了一系列的表征,如粒径、多分散性指数（Polydispersity-index,PDI）、Zeta电位、包封率、稳定性、体外释放、透射电子显微镜、傅立叶转换红外光谱、差示扫描量热分析以及与白蛋白结合能力的考察等。结果显示ABD-Lip/Dex的粒径为92.85 nm,PDI＜0.30说明分散程度均一,Zeta电位为-20.3 m V有利于脂质体的稳定,包封率达到80%;在4℃和37℃时,ABD-Lip/Dex未出现显著的聚合沉降,表明此种脂质体的稳定性良好;ABD-Lip/Dex不会快速释放药物,能一定程度上防止药物的泄漏,具有较好的缓释效果;通过透射电子显微镜观察到ABD-Lip/Dex近似球形,大小规整均一;傅立叶转换红外线光谱结果证明ABD肽与脂质体成功偶联;差示扫描量热分析结果表明药物Dex以无定形相存在,可能分散在脂质体内部;ABD-Lip/Dex与白蛋白结合的能力远强于Lip/Dex。接下来,利用ABD-Lip对Raw264.7细胞进行了毒性和摄取研究,结果显示Raw264.7细胞可以显著提高对ABD-Lip的摄取且几乎没有毒性。最后,以佐剂诱导关节炎大鼠为治疗模型,系统地研究了ABD-Lip在动物的荧光分布和抗炎效果。体内荧光分布实验结果显示ABD-Lip/Di D通过静脉注射后,表现出较好的关节炎靶向效果,且可在炎症部位长时间的滞留。抗炎结果显示,ABD-Lip/Dex可以有效地抑制关节肿胀,降低关节组织中炎症因子TNF-α和IL-1β的水平。综上所述,本文制备了一种可结合体内白蛋白的脂质体,经静脉注射后,该脂质体能主动靶向至炎症部位,增加药物在炎症部位的蓄积,达到有效治疗类风湿性关节炎的作用,可以为研发类风湿关节炎靶向治疗药物提供实验依据和理论参考。
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