【摘 要】
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背景:肌成纤维细胞过度增殖、凋亡不足、细胞外基质过度生成、细胞收缩和迁移力过强是增生性瘢痕主要的发病机制。吴茱萸碱是从传统草本药物吴茱萸中提取的有效活性成分,可通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用,然而目前尚不清楚它是否可以抑制增生性瘢痕的形成。同时,对正常皮肤成纤维细胞（human normal fibroblasts,HFBs）和瘢痕肌成纤维细胞（human hypertrophic
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背景:肌成纤维细胞过度增殖、凋亡不足、细胞外基质过度生成、细胞收缩和迁移力过强是增生性瘢痕主要的发病机制。吴茱萸碱是从传统草本药物吴茱萸中提取的有效活性成分,可通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用,然而目前尚不清楚它是否可以抑制增生性瘢痕的形成。同时,对正常皮肤成纤维细胞（human normal fibroblasts,HFBs）和瘢痕肌成纤维细胞（human hypertrophic scar myofibroblasts,HSBs）的无选择性抑制作用易引起治疗部位组织萎缩及瘢痕复发,理想的抗瘢痕药物应靶向抑制瘢痕肌成纤维细胞的功能。文献报道肌成纤维细胞内高表达活性氧（reactive oxygen species,ROS）,硼酸对ROS具有高反应活性,广泛用于ROS响应药物递送系统。本研究采用硼酸修饰吴茱萸碱,得到新的吴茱萸碱衍生物BED 2-185（boron-containing evodiamine derivative 2-185）旨在提高吴茱萸碱对肌成纤维细胞的靶向抑制,提高药物治疗效率并降低不良反应。方法:（1）材料合成部分:化学合成BED 2-185,使用核磁共振氢谱（~1H-NMR）、核磁共振碳谱(13C-NMR)、高分辨质谱（HRMS）表征化合物结构,使用液相色谱法检测药物在H2O2下的相对释放。（2）细胞实验部分:从人体组织样本中分离培养HFB和HSB,细胞增殖实验评估吴茱萸碱和BED 2-185对HFB和HSB的细胞增殖影响;ROS试剂盒检测HFB和HSB的细胞内ROS生成水平;流式细胞术检测不同浓度的BED 2-185对于HSB凋亡和细胞周期的影响;划痕实验、凝胶收缩实验检测不同浓度的BED 2-185对于HSB的迁移和收缩力影响;q PCR和蛋白质印迹实验检测不同浓度的BED 2-185对HSB的胶原合成和α-SMA表达的影响。（3）动物实验部分:制造兔耳瘢痕模型,通过HE染色、Masson染色、q PCR和蛋白质印迹实验检测BED 2-185的体内抗瘢痕形成效果。（4）机制研究部分:通过转录组测序和免疫荧光染色探究BED 2-185对瘢痕肌成纤维细胞功能抑制的作用机制。结果:液相色谱结果显示硼酸修饰的吴茱萸碱衍生物BED 2-185可响应ROS释放吴茱萸碱。细胞实验结果显示吴茱萸碱无差异性地抑制HFB和HSB的增殖。相比HFB,HSB具有更高的细胞内ROS表达。吴茱萸碱衍生物BED 2-185可靶向性抑制HSB增殖、诱导其凋亡,减弱其收缩和迁移能力,并降低其α-SMA和胶原蛋白的表达。兔耳瘢痕模型中,BED 2-185具有良好的抗瘢痕效果,抑制胶原产生、改善胶原排列并降低α-SMA的表达。最后转录组测序和免疫荧光染色发现BED 2-185通过干扰HSB的微管和微丝结构发挥抗瘢痕的作用。创新点:本研究首次探索了吴茱萸碱在增生性瘢痕中的作用效果及机制,利用肌成纤维细胞高表达ROS的特点,设计合成了新型硼酸修饰的吴茱萸碱衍生物,以硼酸基团高效响应肌成纤维细胞内高水平的ROS并释放具有活性的原药吴茱萸碱,靶向作用于肌成纤维细胞抑制增生性瘢痕的形成,最大程度地提高吴茱萸碱的治疗效率和靶向性,并减少其不良反应,为未来治疗增生性瘢痕和其他纤维化疾病提供了新的视角。
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