【摘 要】
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,已成为癌症致死的第二大病因。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC),是指孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)、人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性的浸润性乳腺癌,约占所有乳腺癌病例的10%-20%,与非TNBC相比其恶性程度更高。由于缺乏有效的靶向治疗,TNBC的患者的预后普遍较差。因此寻找TNBC治疗靶点和治疗方式
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,已成为癌症致死的第二大病因。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC),是指孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)、人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性的浸润性乳腺癌,约占所有乳腺癌病例的10%-20%,与非TNBC相比其恶性程度更高。由于缺乏有效的靶向治疗,TNBC的患者的预后普遍较差。因此寻找TNBC治疗靶点和治疗方式是当前的研究热点。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)通过多种机制异常激活,在与配体EGF结合后形成二聚体,诱导其自身磷酸化,从而启动下游信号通路,促进细胞增殖,抑制凋亡和促进细胞侵袭。肝细胞生长因子受体(cellular mesenchymal-epithelial transition factor,c-Met)与配体HGF具有高度结合性,配体与c-Met在胞外区结合后,诱导c-Met磷酸化,其通路的失调在多种人类癌症中均有报道。EGFR和c-Met在TNBC中的异常高表达,使之成为受关注的治疗TNBC的重要药物靶点。为针对三阴性乳腺癌细胞表面的EGFR和c-Met进行可视化研究,利用核酸适配体介导链接纳米金颗粒,通过扫描电子显微镜的单分子成像技术在纳米尺度对EGFR和c-Met在细胞膜表面的表达数量、聚集状态及二者共定位关系进行了表征。同时,结合两种膜蛋白的结构和功能特性研究,探究了EGFR和c-Met的相互作用和蛋白激活机制,为更清晰的了解蛋白的功能及调控机制提供了新的可视化研究手段,也为药物的研发和开展精准靶向治疗研究提供参考。具体实验工作包括以下几个方面:1、EGFR、c-Met在细胞膜上的共定位研究。采用链霉亲和素—生物素技术,利用两种不同大小的纳米金颗粒分别结合核酸适配体对EGFR和c-Met进行共标记和共定位。通过环境扫描电镜对两种膜蛋白进行纳米尺度下的超高分辨成像观察,验证了EGFR和c-Met形成的异源二聚体和多聚体的存在,并开展统计分析。2、EGFR、c-Met的相互影响和调控关系研究。利用小干扰RNA(si RNA)分别对EGFR和c-Met进行基因沉默,利用Realtime PCR和Western blot技术分别检测细胞内EGFR、c-Met的m RNA转录水平和蛋白表达水平,探究出两种蛋白的表达量存在动态平衡。3、c-Met活化与抑制机制的研究。利用环境扫描电镜成像技术高分辨观测HGF/c-Met及c-Met/p-Met在MB-231细胞膜上的共定位,探索c-Met的激活机制。选用c-Met小分子抑制剂INCB28060进行细胞给药,探究小分子抑制剂的作用机制并检验其作用效果。
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