多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是起源于B细胞的血液系统恶性肿瘤,以单克隆性浆细胞的异常增生为主要特征。随着研究的深入,以新药如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂为基础的联合化疗联合自体干细胞移使MM的治疗取得了重大的进展,但MM目前仍是一种不可治愈的疾病,化疗耐药是治疗失败的主要问题。因此,进一步研究MM细胞耐药机制,寻找克服耐药的方法提高患者的治疗效果,是临床上亟待解决的问题。我们的前期研究发现,MM患者骨髓(bone marrow, BM)存在巨噬细胞(MΦs)的大量浸润并保护MM细胞免于化疗药物诱导的凋亡。一些临床研究也证实MM患者BM中MOs的浸润与预后不良相关。但MΦs在MM BM中大量浸润的原因仍不清楚。大多数研究认为,与正常MΦs一样,MM中的MΦs (multiple myeloma associated macrophages, mMΦs)起源于外周循环中的单核细胞(monocytes, MOs),在肿瘤细胞和/或肿瘤微环境分泌的趋化因子作用下向组织定向移动进而分化、发育,行使特定的生物学功能。我们的研究旨在探索MM中调节MOs/MΦs募集的关键因子并研究其作用机制。我们的结果表明,较之正常供者,趋化因子CCL2,CCL3, CCL14在MMBM中表达增高。临床样本显示,MM患者BM上清中趋化因子CCL3和CCL14的蛋白表达水平与MΦs在患者BM中的含量正相关。通过分析趋化因子的分泌来源,我们发现MM细胞与骨髓基质细胞(bone marrow stroma cells, BMSCs)均可表达趋化因子,而与MM细胞株共培养的BMSCs可以上调以上三种趋化因子的表达。体外实验进一步证明使用上述三种趋化因子中和抗体可以减少MOs向MM肿瘤微环境的迁移。在MM动物模型中,荷瘤小鼠BM较对照组存在MΦs的大量浸润,且CCL2. CCL3在荷瘤小鼠BM中分泌水平较高。使用趋化因子的中和抗体可以显著减少MOs/MΦs在小鼠BM中浸润的数量。因此,我们的研究证实趋化因子CCL2, CCL3, CCL14在MMBM中表达增高,并且是调节MOs/MΦs在MMBM中浸润的关键因子。在一些实体瘤和代谢性疾病的研究中发现,组织中定植的MΦs具有类似干细胞“自我更新”的能力发生增殖,是肿瘤组织中MOs/MΦs浸润增多的原因之一。我们的研究首次发现与MM细胞共培养的MOs/MΦs在体外、体内均发生增殖。除了趋化细胞的定向移动,越来越多的研究表明趋化因子与肿瘤细胞的的生长、侵袭与转移相关。我们发现趋化因子CCL2, CCL3, CCL14通过活化细胞增殖相关的PI3K/Akt及MAPK/Erk信号通路及上调原癌基因c-myc的表达促进MM中MOs/MOs的增殖与分化。因此,本研究结果表明趋化因子CCL2, CCL3, CCL14不仅是MM中调控MOs/MΦs募集的重要因子,更在MOs/MΦs增殖、分化的调节中起重要作用。综上所述,我们的研究发现趋化因子CCL2、CCL3、CCL14不仅是介导MOs/MOs在MMBM中募集与定向移动的关键因子,也通过活化PI3K/Akt及MAPK/Erk信号通路及上调c-myc的表达促进MOs/MΦs在MM中的增殖与分化。MΦs在MM BM中的大量浸润是MM患者预后不良的高危因素。因此,研究趋化因子调控MOs/MΦs在MM BM中募集、增殖与分化中的作用和相关机制为MM的诊疗提供了新的理论依据,针对趋化因子的靶向治疗可以减少MΦs在MM中的浸润,是MM治疗的新策略。