研究背景乳腺癌是我国妇女常见的恶性肿瘤,随着生活习惯改变,饮食结构的西方化,生育年龄、肥胖等其他未知因素的影响,乳腺癌的发病率在逐年增加,在上海、北京等大城市乳腺癌已成为女性第一位高发癌,这一趋势在各大城市将继续,并逐渐扩展到农村。乳腺癌的治疗是以手术为主,辅以放化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等的综合治疗。近年来以蒽环类药物为基础的联合化方案使乳腺癌的治疗效果进一步提高。内分泌治疗的进步如第三代芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors, AIs)和卵巢功能抑制剂(Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH)的临床应用使患者获得更长的无病生存期和总生存期。正是得益于更早期的发现和更有效地治疗,乳腺癌总的死亡率呈现下降趋势。由于乳腺癌患者的生存期延长,如何提高患者的生活质量自然成为人们关注的焦点,骨骼健康是保证患者具有较高生活质量的重要因素之一。长期随访的结果提示,乳腺癌患者的骨密度(Bone Mineral Density, BMD)低于同龄正常女性,发生跌倒及骨折的风险高于普通人群,特别是55岁以前患乳腺癌的人群腰椎骨折的风险显著增加。乳腺癌患者术后通常要接受4-8程的化疗,化疗可直接作用于骨细胞,使患者骨量下降,还导致患者闭经或提前绝经,卵巢合成雌激素的功能受损,也使患者骨量丢失加速；内分泌治疗一般持续5年,内分泌治疗药物中除三苯氧胺对绝经后患者的骨量具有保护作用外,其他药物都会不同程度地引起骨量丢失,使其患骨质疏松(Osteoporosis, OP)的风险增加,特别是在服用AIs的绝经后患者中,其骨折发生率明显高于使用三苯氧胺的患者,也明显高于同龄正常女性。鉴于OP引起的症状,甚至骨折将严重地影响患者的生活质量及生存率,ASCO建议有必要提前预防乳腺癌治疗引起的骨量丢失。充足的钙(Calcium, Ca)及维生素D (Vitamin D, VD)对骨的矿化及维持BMD正常起着重要作用。国外一项对29个大型临床随机临床实验的meta分析显示,补充Ca及VD有利于阻止骨量丢失及骨质疏松性骨折的发生,特别是在老年人群,依从性好,具有高危因素的患者中效果更显著。本研究通过两个随机对照临床试验,分别在接受内分泌治疗的绝经前和绝经后乳腺癌患者中,观察补充Ca及VD预防或减少骨量丢失的效果,为临床工作中乳腺癌患者OP的防治提供实验依据。研究目的1.探讨补充Ca及VD对减少绝经前早期乳腺癌患者内分泌治疗期间骨量丢失的作用。2.探讨Ca及VD防治绝经后早期乳腺癌患者使用阿那曲唑治疗引起的骨量丢失的效果。研究方法1.研究对象的选取1.1绝经前乳腺癌患者选取2008年8月至2010年8月在我院乳腺科进行治疗的绝经前乳腺癌患者。1.1.1纳入标准：(1)入院时月经正常,FSH和雌二醇水平处在绝经前状态。(2)经病理确诊为浸润性乳腺癌,常规进行改良根治术。(3)病理分期为Ⅰ-ⅢA期的早期乳腺癌患者。(4)术后常规行辅助化疗,具体化疗方案参照NCCN最新版临床实践指南。(5)激素受体阳性,后续内分泌治疗为三苯氧胺(用法：20mg/片/d,口服)或托瑞米芬(用法：60mg/片/d,口服)。(6)参照WHO诊断标准,内分泌治疗前检测BMD正常或骨量减少(T值>-2.5)。1.1.2排除标准：(1)既往有高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史。(2)既往有骨关节病史或骨折史。(3)近3个月内使用过影响骨代谢的药物。(4)治疗期间出现骨转移。(5)肝肾功能异常,包括患有肾结石。(6)活动受限。(7)烟酒嗜好。(8)特殊职业如运动员,舞蹈演员等。(9)依从性较差,坚持服药天数少于80%的患者。(10)患者因个人原因中途退出研究,或失访。1.2绝经后乳腺癌患者选取2008年01月至2010年01月在我院乳腺科进行治疗的绝经后乳腺癌患者。1.2.1纳入标准：(1)术前患者已自然停经超过1年,无使用影响卵巢功能的药物,同时FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。(5)激素受体阳性,后续内分泌治疗为阿那曲唑(用法为：1mg/片/d,口服)。(2)(3)(4)及(6)同绝经前患者。1.2.2排除标准：同绝经前患者。2.方法将符合条件的绝经前和绝经后患者,分别按成组设计的方法,利用随机数字表,以1：1的比例将先后纳入的患者随机分为治疗组和对照组。收集患者年龄、身高、体重、初潮年龄、病理分期、化疗方案等基本情况,绝经后患者询问绝经年龄并计算绝经年限。治疗组口服钙尔奇D片剂,由中美合资苏州立达制药有限公司生产,每粒含元素Ca600mg,维生素D3125IU,每日1次,每次1粒；对照组无其他干预措施。所有患者均被鼓励适当进行户外活动(如散步,打太极等),均衡膳食,多吃含Ca量高的食物。所有入组患者每三个月返院复查时进行一次随访,抽血行生化检查,重点了解患者肝肾功能及血磷、血Ca水平,以及有无出现远处转移,特别是骨转移情况,绝经前患者还需记录内分泌治疗期间的月经恢复情况。记录两组患者平均每周户外活动时间(单位：h/w)；了解治疗组补Ca的依从性,并鼓励患者坚持服药；询问对照组有无自行补充Ca剂或其他影响骨代谢的药物,如果有沾染则将其排除。3.BMD的测量采用GE lunar公司(美国)生产的双能X线BMD仪(Dual Energy X-ray Absorptiometry, DEXA) Lunar DPX-L型测量,分析软件为(en CORETN2006V10.5)版本。由经过规范培训的专人操作,排除测量时的人为误差、测量体位变动、明显脊柱畸形等对结果的影响。每天进行测量前,用配套的校准块进行一次质量保证测试。仪器测量腰椎及髓部的变异系数分别为0.41%及0.53%。患者取仰卧位,分别测量前后位腰椎(L1-L4)、左侧股骨颈、左侧全髋(包括股骨颈、股骨大粗隆、Wards三角区)。BMD的单位为：g/cm2。以软件内设置的健康女性的正常BMD为正常参考值。按照WHO推荐的诊断标准,BMD低于本地区女性正常值的2.5个标准差(T值<-2.5)诊断为骨质疏松；-2.5<T值<-1.0诊断为骨量减少；T值>-1.0则为骨量正常。所有患者在入组时测量一次BMD作为基线值,绝经前患者在12个月后,绝经后患者分别在12个月和24个月后复测相同部位的BMD。4.统计学处理利用统计学软件SPSS13.0进行数据处理,计量资料结果用x±s表示,组间比较用t检验；计数资料的组间比较采用X2检验。绝经前患者两组间BMD均数的比较采用协方差分析,绝经后患者两组间及每组不同时间点各部位BMD的比较采用单个重复测量因素的方差分析。P<O.05(双侧)具有统计学意义。研究结果1.绝经前患者1.1纳入研究54例,对照组27例,治疗组27例。对照组中有1例患者自行补充Ca剂,1例未按时完成BMD检测；治疗组有1例患者服用托瑞米芬6个月后改换来曲唑(Letrozole)治疗,1例失访,最终50例(92.6%)患者完成研究并纳入结果分析。1.2患者的基本特征两组间无显著差异(P>0.05),具有可比性。所有患者化疗后均停经超过3个月,对照组有11例(占44%)患者在3个月后到1年的时间内恢复月经,高于治疗组的8例(占32%),但无统计学意义(P=0.560),研究期间,两组患者每周平均户外活动时间无显著差异(P=0.423)。1.3BMD变化情况12个月后,对照组和治疗组患者各部位BMD相对于基线值的平均变化百分比比较如下：腰椎(-4.86%VS.2.74%,P=0.347),股骨颈(-1.95%VS.-0.006%,P=0.146),整体髋(-4.55%VS.-2.42%,P=0.177),说明虽然治疗组各个部位BMD平均下降幅度小于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。2.绝经后患者2.1纳入研究72例,对照组36例,治疗组36例。对照组中有2例患者自行补充钙剂,1例未按时完成BMD检测；治疗组有1例患者出现骨转移,2例失访,最终66例(91.7%)患者完成研究并纳入结果分析。2.2患者的身高、体重、体重指数、化疗周期、月经初潮年龄、绝经年龄、绝经年限、每周户外活动时间等基本情况两组间无显著差异(P>0.05),具有可比性。2.3BMD变化情况12个月后,对照组和治疗组患者各部位BMD相对于基线值的平均变化百分比比较如下：腰椎(-4.05%VS.-1.52%,P<0.001),股骨颈(-3.04%VS.-1.77%,P=0.031),整体髋(-3.04%VS.-2.60%,P=0.591),说明除了整体髋部外,对照组其他两个部位的BMD的下降幅度高于治疗组。24个月后,对照组和治疗组患者各部位BMD相对于基线值的平均变化百分比比较如下：腰椎(-6.57%VS.-2.71%,P<0.001),股骨颈(-5.21%VS.-2.55%,P<0.001),整体髋(-5.58%VS.-2.55%,P<0.001),说明对照组各个部位的BMD的下降幅度均高于治疗组。结果提示,绝经后患者在使用AIs治疗的第1年内,骨量丢失加快,特别是在腰椎部位,患者第2年的骨量丢失速度减缓,同时补充Ca及VD可明显减少这一时期的骨量丢失。3.安全性及依从性所有患者在研究期间均未出现骨折,血Ca在正常范围内,肝肾功能未见明显异常,治疗组有个别患者报告服用钙片后出现便秘、嗳气的情况,但经过一段时间后或通过膳食调理后缓解,没有因不良反应而终止服药的病例。结论1.绝经前乳腺癌患者在内分泌治疗初期,每天补充Ca600mg及VD125IU对减少骨量丢失的作用不明显。2.绝经后乳腺癌患者在接受AIs治疗期间,每天补充Ca600mg及VD125IU可减少AIs引起的骨量丢失。3.通过适当补充Ca及VD防治AIs治疗引起的骨量丢失,具有无毒副作用,患者易于接受等优点,临床肿瘤医师应重视对非骨质疏松乳腺癌患者Ca及VD的补充。