【摘 要】
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糖尿病是引起脑血管疾病的危险因素之一。一方面,高血糖损伤血管内皮,使血管内膜增厚,导致动脉狭窄及不稳定斑块形成,而脑动脉血管狭窄闭塞、不稳定斑块脱落堵塞血管是缺血性脑卒中最常见的病因。另一方面缺血性脑卒中引起血糖应激性升高加重脑组织损伤,因此合理应用降糖药物不仅可以降低血糖而且可以减轻脑缺血再灌注损伤。研究证实mi R-34a/SIRT1/FOXO1通路是一条抗氧化应激通路,对机体氧化应激损伤具有
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糖尿病是引起脑血管疾病的危险因素之一。一方面,高血糖损伤血管内皮,使血管内膜增厚,导致动脉狭窄及不稳定斑块形成,而脑动脉血管狭窄闭塞、不稳定斑块脱落堵塞血管是缺血性脑卒中最常见的病因。另一方面缺血性脑卒中引起血糖应激性升高加重脑组织损伤,因此合理应用降糖药物不仅可以降低血糖而且可以减轻脑缺血再灌注损伤。研究证实mi R-34a/SIRT1/FOXO1通路是一条抗氧化应激通路,对机体氧化应激损伤具有保护作用。磷酸西格列汀是最早应用的二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4,DPP-4）抑制剂类降糖药物,因此本试验旨在研究磷酸西格列汀能否通过mi R-34a/SIRT1/FOXO1通路减轻糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤,对神经元具有保护作用。SD雄性大鼠在SPF环境下1周自适应喂养,然后高脂喂养4周,期间大鼠均自由饮食水,造模当天禁食不禁水12小时后,再按照30mg·kg-1剂量在空腹状态下腹腔注射链脲佐菌素,72h后测空腹血糖,若空腹血糖＞16.7mmol·L-1表明造模成功,造模成功后将造模成功的40只大鼠随机分为四组:假手术组（sham组）、模型组（model组）、磷酸西格列汀组（SGT组）、胰岛素组（ISL组）。其中model组、SGT组、ISL组均采用Zea Longa线栓法栓塞右侧大脑中动脉建立脑缺血再灌注模型,sham组仅分离血管,不做其它处理。缺血2h,再灌注24h后,进行Zea Longa神经功能评分,断头取出脑组织后采用TTC法检测大鼠脑梗死体积,HE染色光学显微镜下观察神经元变化情况,试剂盒检测血清MDA含量及SOD活性变化,RT-PCR检测脑梗侧脑组织中mi R-34a表达情况,Western Blot检测脑梗侧脑组织中SIRT1、Ac-FOXO1、及凋亡蛋白的表达情况。本研究发现脑缺血再灌注损伤后大鼠均出现不同程度的神经功能缺损症状（P＜0.01）,model组血清MDA含量升高（P＜0.01）,表明再灌注后机体出现氧化应激损伤,mi R-34a、Ac-FOXO1蛋白和凋亡蛋白Bax表达上调（P＜0.05,P＜0.01）,提示脑缺血再灌注损伤增加氧化应激反应加重脑组织损伤。SGT组结果提示磷酸西格列汀能显著降低Zea Longa神经功能评分降低（P＜0.05）,血清SOD活性提高（P＜0.01）,表明机体氧化应激损伤情况减轻,mi R-34a、凋亡相关蛋白Bax表达量减少（P＜0.01）,SIRT1蛋白和抗凋亡相关蛋白Bcl-2表达量增加（P＜0.01）,表明磷酸西格列汀通过降低氧化应激损伤对脑缺血再灌注损伤具有神经元保护作用。ISL组较model组相比神经功能评分、氧化应激损伤及凋亡蛋白表达均减低,但较SGT组降低不明显,提示单纯降低血糖不能明显减轻机体脑缺血再灌注损伤导致的氧化应激损伤,对神经元保护作用较弱。因此,磷酸西格列汀能够通过mi R-34a/SIRT1/FOXO1信号通路减轻糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤引起的氧化应激损害,对神经元具有保护作用。
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