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研究背景哮喘,是一种伴有可逆的气道阻塞和气道高反应性的慢性气道炎症性疾病。自20世纪50年代以来,儿童哮喘的患病率急剧增加,目前哮喘已是世界范围内常见的慢性儿童疾病。我国第三次全国城市儿童哮喘流行病学调查显示0-14岁儿童哮喘累计患病率约0.48-7.57%,平均3.02%,表明哮喘也是我国儿童的常见疾病之一。与学龄儿童相比,小于3岁儿童的哮喘控制情况较差,会出现更多的睡眠障碍和活动受限,影响其生长发育,带来频繁的就诊与住院,并且早期儿童喘息、哮喘与成人后哮喘的发病及症状严重程度具有一定的关联性和延续性,这强调了早期预防措施在保护肺部健康方面的重要性,特别是在婴幼儿时期。儿童早期暴露于空气污染被认为是后期过敏性疾病发展的重要决定因素。越来越多的证据表明,孕期暴露于大气污染导致不良分娩结局的风险升高,但孕期大气污染对婴幼儿哮喘和过敏性疾病影响的研究还相对较少,且研究结论尚存争议,需要进一步开展调查和研究。生命历程流行病学用于研究孕期、儿童期、青春期、青年期和成年后的有害因素暴露对慢性疾病风险的长期影响,旨在通过生命历程数据来验证和推断暴露因素对疾病发生发展的影响,以期阐述健康与疾病之间的动态关系。应用生命历程流行病学的理念,可以系统地探讨孕期大气污染致婴幼儿哮喘的发病模式,识别重要窗口,进而对大气污染导致的儿童哮喘进行综合防治。研究目的以济南市婴幼儿为研究对象,探讨1.5-3岁婴幼儿哮喘(喘息)发病情况,分析母亲孕期大气污染物暴露对婴幼儿哮喘(喘息)发生风险的影响,进一步探讨母亲孕期不同时间段暴露于大气污染物致子代婴幼儿时期哮喘(喘息)发生风险之间的关联性,以期识别孕期大气污染致婴幼儿哮喘(喘息)的重要暴露窗口,从而进行针对性的预防,以控制逐年增加的哮喘发病率。材料与方法1.研究现场本研究在济南市区进行。以济南市辖区内116家预防接种门诊作为抽样框架,采用随机数字法从中随机抽取15家预防接种门诊作为研究现场。2.研究方法本文采用横断面研究和病例对照研究两种研究设计方法。横断面研究于2018年12月1日至2019年1月31日期间,在研究现场针对疫苗接种的婴幼儿开展横断面调查研究。婴幼儿母亲填写登记表,内容包括婴幼儿姓名、性别以及婴幼儿是否曾被医生诊断为喘息性疾病或哮喘。病例对照研究在横断面研究基础上,以曾被诊断为哮喘或喘息的婴幼儿作为病例,对其母亲进行面对面调查,完成病例对照调查问卷;以未曾被诊断为哮喘或喘息的婴幼儿为源人群,采用系统抽样的方式,按照随机数字方法,每10名婴幼儿抽取1名婴幼儿作为对照,完成病例对照调查问卷。3.研究对象研究对象为母亲为济南市常驻人口的1.5-3岁婴幼儿。研究对象纳入标准:①单胎,②年龄1.5-3岁,③母亲为济南市常驻人口。研究对象排除标准:①早产儿,②低出生体重儿,③有先天性疾病的婴幼儿,④研究对象母亲孕期居住地不在济南市区。4.研究内容(1)研究对象临床确诊的哮喘(喘息);(2)研究对象母亲准确的妊娠时间、分娩时间和孕早期、孕中期、孕晚期时间;(3)济南市各监测点大气复合污染物监测数据。其中,研究现场13个空气监测站点提供SO2、NO2、CO、O3、PM2.5和PM10 24小时内每小时的监测数据;(4)研究对象母亲孕期大气复合污染物暴露水平个体化评估。以研究对象母亲孕期居住地址为依据,计算每名研究对象母亲整个孕期和不同孕期各种大气污染物的个体暴露量;(4)研究对象基本信息、研究对象母亲基本信息及孕期相关信息和家庭环境信息等。5.统计分析方法使用R软件(版本3.6.1,http://www.r-project.org/)进行数据整理和数据分析。流行病学描述:数值变量根据分布特征,采用均数±标准差((?)±S)或中位数±四分位数间距(M±Q)表示;分类变量采用计数值(n)表示。单因素分析:数值变量采用Mann-Whitney U检验进行分析;分类变量采用卡方检验进行分析。多因素分析:采用多因素logistics回归分析,计算比值比(Odds Ratio,OR)和95%置信区间(95%Confidence Intervals,95%CI)。相关分析:污染物两两进行相关分析,计算Pearson积矩相关系数并进行假设检验。敏感性分析:将所有在孕期搬过家的婴幼儿剔除后,再一次进行分析。检验水准:P<0.05差异有统计学意义。研究结果1.婴幼儿哮喘(喘息)累计发病率调查期间,在研究现场进行预防接种的1.5至3岁的婴幼儿12384名,其中256名婴幼儿曾被医生诊断为哮喘(喘息),济南市1.5-3岁婴幼儿哮喘(喘息)累计发病率为2.07%。2.研究对象基本情况.调查结束时,共得到256名病例和1445名对照。256名病例中,236名婴幼儿母亲完成了病例对照调查问卷,应答率为92.19%;1445名对照中,1369名婴幼儿母亲完成了病例对照调查问卷,应答率为94.74%。病例对照调查问卷合格率为100%。根据纳入排除标准,最终纳入1487名研究对象,包括病例组192名研究对象和对照组1295名研究对象。病例组与对照组相比,在性别、出生体重、胎龄等方面不存在统计学差异(P>0.05),而在胎次、父母特异性、母亲年龄、家庭收入等方面存在统计学差异(P<0.05),哮喘(喘息)组研究对象有较高的胎次、父母具备特异性、母亲年龄较大、家庭收入较高等。3.暴露评估结果(1)两组研究对象整个孕期大气污染暴露水平病例组SO2、NO2、O3和PM2.5在整个孕期的平均暴露水平与对照组相比,差异具有统计学意义(P<0.05),哮喘(喘息)组研究对象母亲整个孕期SO2、NO2、O3和PM2.5暴露水平明显高于对照组;CO和PM10平均暴露水平两组比较无明显差异(P>0.05)。(2)两组研究对象不同孕期大气污染暴露水平孕早期,病例组SO2、NO2、CO和PM2.5平均暴露水平与对照组相比,差异具有统计学意义(P<0.05),哮喘(喘息)组婴幼儿母亲SO2、NO2、CO和PM2.5平均暴露水平高于对照组;O3和PM10平均暴露水平两组无差异(P>0.05)。孕中期,两组SO2、CO和O3平均暴露水平存在统计学差异(P<0.05),哮喘(喘息)组研究对象母亲SO2和O3平均暴露水平高于对照组,CO平均暴露水平低于对照组;NO2、PM2.5和PM10暴露水平两组比较无明显差异(P>0.05)。孕晚期,病例组与对照组相比,SO2和PM10平均暴露水平存在统计学差异(P<0.05),哮喘(喘息)组SO2暴露水平高于对照组,PM10暴露水平低于对照组;NO2、CO、O3和PM2.5平均暴露水平两组比较无明显差异(P>0.05)。4.婴幼儿哮喘(喘息)发生重要窗口识别结果(1)两组研究对象整个孕期大气污染暴露与婴幼儿哮喘(喘息)的关联性Logistics回归分析显示,研究对象母亲孕期SO2和NO2暴露水平与婴幼儿哮喘(喘息)结局之间呈现明显正关联(SO2:OR=1.479,95%CI:1.252-1.748;NO2:OR=1.459,95%CI:1.197-1.779);孕期 CO、O3、PM2.5和 PM10暴露水平与婴幼儿哮喘(喘息)结局无明显关联(CO:OR=1.015,95%CI:0.926-1.111;O3:OR=0.981,95%CI:0.905-1.064;PM2.5:OR=1.083,95%CI:0.955-1.228;PM10:OR=0.868,95%CI:0.738-1.020)。(2)两组研究对象不同孕期大气污染暴露水平与婴幼儿哮喘(喘息)的关联性Logistics回归分析显示,孕早期、孕中期、孕晚期SO2暴露水平与婴幼儿哮喘(喘息)发生风险之间均呈现明显正关联(孕早期:OR=1.150,95%CI:1.045-1.265;孕中期:OR=1.132,95%CI:1.031-1.241;孕晚期:OR=1.161,95%CI:1.049-1.284);孕早期、孕中期NO2暴露水平与哮喘(喘息)发生风险之间同样呈现明显正关联(孕早期:OR=1.237,95%CI:1.085-1.412;孕中期:OR=1.295,95%CI:1.128-1.486),孕晚期NO2暴露水平与哮喘(喘息)结局之间无明显关联(OR=1.083,95%CI:0.945-1.242)。5.敏感性分析结果剔除所有在孕期搬过家的婴幼儿数据后再次分析,其结果保持稳定。研究结论1.孕期SO2和NO2暴露可增加子代婴幼儿时期哮喘(喘息)的发生风险。2.整个孕期是SO2暴露致子代婴幼儿哮喘(喘息)发生的重要窗口,孕早期和孕中期是NO2暴露致婴幼儿哮喘(喘息)发生的重要窗口。3.济南市1.5-3岁婴幼儿哮喘(喘息)的累计发病率为2.07%。应针对大气污染状况做好孕期宣传教育,加强孕产妇保健工作的针对性,使孕期尽可能降低大气污染物暴露水平,以控制逐年增加的哮喘发病率。