学习记忆是有机体从外界环境接受信息，对这些信息进行编码，加工，储存，并最终产生经验依赖的行为模式的变化的过程，是神经系统的核心功能之一。一方面学习记忆可以表现为知识的获取，技能的习得等正常功能;另一方面也可以表现为神经系统对异常外界环境病理性的适应，并导致精神疾病，例如抑郁症。抑郁症是与环境因素与基因因素均密切相关的精神疾病，不可控应激事件是其重要诱因之一。从学习记忆的角度来看，抑郁症可被视为机体在处理应激相关信息时产生的病理性适应行为。因此，神经系统的信息处理系统，尤其是学习记忆系统，可能是参与抑郁症病因病理的重要一环。　　海马是学习记忆产生的关键脑区，海马的神经可塑性，包括突触可塑性(长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD))，结构可塑性和神经元新生等，是学习记忆形成的细胞机制。同时，海马神经可塑性对应激事件极为敏感，动物研究表明应激可以损伤LTP的诱导，易化LTD的诱导，改变神经元的形态和抑制神经元新生。在抑郁症患者和抑郁症动物模型中，海马是结构和功能受损最严重的脑区之一。动物研究也表明海马的神经可塑性，特别是突触可塑性，参与了抗抑郁药物治疗机理。但到目前为止，海马突触可塑性在抑郁症中的具体作用尚不清楚。　　在本研究中，我们从海马突触可塑性的角度研究了抑郁症的病理病因。我们采用了常用的抑郁症动物模型—大鼠强迫游泳—来研究海马如何参与习得性抑郁样行为（习得性抑郁）的形成。我们发现，大鼠的习得性抑郁是一种不可逃避应激相关的学习记忆，通过降低或增加应激水平，其习得性抑郁相应的降低或增加，这种习得性抑郁依赖于应激激素皮质酮和糖皮质激素受体的激活。通过药物干扰海马学习记忆功能可以阻断习得性抑郁，阻断NMDA受体的功能也可以阻断习得性抑郁。与此同时，我们也发现了强迫游泳可以短暂的增强突触蛋白AMPA受体的磷酸化水平，说明强迫游泳可以增强AMPA受体功能，并易化突触长时程增强(LTP)的诱导。然后，我们用光基因的手段，发现海马的神经元活动可以调控习得性抑郁的表达。更直接的，我们用清醒动物电生理记录的方法发现强迫游泳可以直接在海马诱导出LTP。因此，大鼠的习得性抑郁是应激相关的习得性行为，并依赖于海马介导的学习记忆和NMDA受体介导的突触可塑性。最后，我们在对抗抑郁新药CXZ-123进行药理学研究时发现，CXZ-123可以调控突触功能，阻断应激带来的突触功能损伤。所以海马突触可塑性也是抗抑郁药物的潜在作用靶点。　　综上，本研究主要发现了:不可逃避应激导致的习得性抑郁依赖于海马的学习记忆功能，习得性抑郁的形成伴随着海马突触功能的改变;同时恢复应激带来的海马突触可塑性损伤是抗抑郁新药CXZ-123作用靶点之一。这些结果提示，海马的记忆系统介导的应激相关记忆可能是抑郁症的重要病因，重复不可控应激带来的海马突触功能的改变可能是抑郁症的病理之一，而恢复海马突触可塑性的正常功能是抗抑郁药物研发的重要靶点。