艾滋病是严重威胁人类健康的病毒性传染病,其病原体是人类免疫缺陷病毒HIV-1。尽管目前已经有多种抗HIV-1病毒药物被研发上市,鸡尾酒疗法也在一定程度上遏制了 HIV-1病毒的传播,但是长期用药出现的病毒抗药性、慢性毒性以及药物之间相互作用等问题使得艾滋病的防治形势依旧严峻,新结构新机制的抗艾滋病药物依然临床需求迫切。HIV-1的进入过程作为病毒感染和传播的必需途径而成为富有吸引力的预防性和治疗性干预靶标。HIV-1与宿主细胞的融合分为三步:病毒的依附（viral attachment）、辅受体相互作用（coreceptor interaction）和融合（fusion）。每一步都由病毒和细胞的受体介导,极易受治疗性干预的进攻,而且HIV-1进入过程的协调性赋予了靶向其不同步骤的抑制剂之间具有协同作用的特性,为靶向HIV-1进入过程不同步骤的多重抑制剂提供了结构基础和机理保证。我们选取介导HIV-1病毒入侵的病毒被膜蛋白gp120以及宿主细胞辅受体CXCR4作为抗HIV药物设计靶标,从我们课题组发现的新结构CXCR4小分子拮抗剂LCX65以及我们合作课题组报道的gp120唑肽抑制剂UM15出发,设计并合成了旨在同时靶向gp120和CXCR4的双功能嵌合体,以实现协同抗病毒作用和提高的病毒靶向性。我们通过计算机模拟的手段确定了 CXCR4抑制剂LCX65和gp120抑制剂UM15的连接位点以及连接链的长度。最初我们以吡啶并咪唑类CXCR4拮抗剂LCX65的丁二胺边链的氨基转化羧基,即LCX65-COOH作为双功能嵌合体的CXCR4抑制剂单元,以便于连接聚乙二醇链,采用固相合成的策略得到LCX65-linker-UM15的一系列双功能嵌合体。但生物活性测试结果显示这些嵌合体以及LCX65羧酸衍生物对CXCR4的抑制活性大为降低。我们推测活性丧失的原因可能是LCX65中的丁胺侧链是活性必需的。因此,我们设计了 LCX65的新的衍生物进行双功能嵌合体的构建,即保留LCX65 丁胺侧链的完整性,引入乙酸片段作为与UM15的连接位点,合成了 LCX65-Gly-linker-UM15的双功能嵌合体及LCX65-Gly的一系列衍生物。CXCR4拮抗活性测试结果表明,改造后的LCX65-Gly衍生物及双功能嵌合体的活性较之前有了很大的提升,其中linker为四聚乙二醇L4的LCX65-Gly-L4-UM15的双功能嵌合体对CXCR4的抑制活性与LCX65相当。后续,我们将围绕LCX65-Gly-L4-UM15进行一系列系统的生物活性测试。本文的第二部分是基于亚胺氯化物活性中间体介导串联反应合成含氮杂环类药性优势骨架的合成方法学研究。与传统的合成方法相比,基于亚胺氯化物为反应模块具有反应高效、不需预先官能团化等优势。本课题组已经应用亚胺氯化物成功构建了喹诺酮、喹唑啉和苯并咪唑等杂环骨架。在此基础上,我们又成功发展了一种以亚胺氯化物活性中间体介导串联反应合成3位吸电子基团取代吲哚的反应。3位吸电子基团取代的吲哚骨架是吲哚衍生物的重要组成部分,存在于许多活性分子中。此前报道的方法主要采用在杂环上引入氰基的策略。但由于氰化物的剧毒性,目前主要的合成努力在于寻找氰基的替代物作为反应原料。我们以便宜、易得的原料邻溴苯乙腈与亚胺氯化物反应得到亲核取代的亚胺产物,体系中经过烯胺的互变异构,之后经过乌尔曼偶联反应分子内关环得到吲哚环系,产率高达85%,并可合成结构多样性的稠环吲哚,适用性强。与之前的合成路线相比,原料简单易得,大大简化了繁琐的实验步骤。该反应方法学具有安全、高效、原子经济性高等优点,而广泛的底物适用性为新分子实体构成的创新药物的发现提供了新结构来源和方法学保证,为构建基于优势骨架的组合化合物库提供了新的合成手段。