【摘 要】
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淀粉样蛋白的错误折叠和聚集是很多疾病的病理特征,包括阿尔茨海默症（AD）、帕金森症、亨廷顿病、II型糖尿病等。例如:目前全世界有超过4000万人患阿尔茨海默症,随着全球人口老龄化,这个数字到2050年预计将接近1.4亿。阿尔茨海默症致病机理复杂,相关淀粉样蛋白Aβ在神经元细胞外的异常沉积是该病病理特征。其中磷脂膜界面可以调控淀粉样蛋白聚集的途径,并能诱导形成具有独特结构和性质的蛋白聚集体,但Aβ聚
【基金项目】
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国家自然科学基金（号 21574051）； 武汉理工大学科研基金；
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淀粉样蛋白的错误折叠和聚集是很多疾病的病理特征,包括阿尔茨海默症（AD）、帕金森症、亨廷顿病、II型糖尿病等。例如:目前全世界有超过4000万人患阿尔茨海默症,随着全球人口老龄化,这个数字到2050年预计将接近1.4亿。阿尔茨海默症致病机理复杂,相关淀粉样蛋白Aβ在神经元细胞外的异常沉积是该病病理特征。其中磷脂膜界面可以调控淀粉样蛋白聚集的途径,并能诱导形成具有独特结构和性质的蛋白聚集体,但Aβ聚集体构形多样性及其构性关系尚不清楚。本文的主要研究内容分为以下两个部分:（1）磷脂界面诱导单股原纤维“从棒到环”的构形变化构建1,2-二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC）支撑脂质双层膜（SLBs）,利用原子力显微技术（AFM）观测Aβ40在DOPC上形成的聚集体形貌。结果表明,Aβ40单股原纤维在磷脂膜上能弯曲形成环状结构,环的直径呈狭窄高斯分布,在100 nm～250nm范围内,环状纤维的直径和孵育时间之间没有相关性,不随孵育时间的变化而变化,具有热力学稳定性;利用端到端均方距离法估算纤维的持续长度,发现环是由柔韧的单股原纤维形成的,而不是由刚性的多股纤维形成的;通过熵弹理论,揭示单股原纤维“从棒到环”的构形变化受热波动和表面相互作用协同影响。基于此,我们提出了Aβ40纤维化的新途径,即单股原纤维“从棒到环”构形变化,形成环状纤维。该工作为理解蛋白纤维化背后的物理机制以及设计蛋白纤维材料提供了重要理论支撑。（2）Aβ单股原纤维在溶液中多层次缠绕组装机制制备Aβ40蛋白单链溶液,利用原子力显微镜对其纤维化过程进行观测,发现具有单股、双股、三股、四股等形貌多样的蛋白纤维;通过对AFM图像上纤维横截面分析,揭示了Aβ40原纤维多层次组装形成多股成熟纤维的细节;通过AFM表征,结合分子动力学模拟（MD）,对纤维柔性进行了统计分析,揭示了原纤维通过“梯形”缠绕方式组装成成熟纤维结构。本研究从分子水平上揭示了单股Aβ40原纤维多层次组装成多股成熟纤维的物理机制,有助于更全面地了解Aβ40蛋白的淀粉样变性过程。
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